1.前言

在药品设计过程中，辅料的选择至关重要。对于辅料及其在处方中的用量选择，不仅基于它们的功能性，更重要的是要考虑药物与辅料之间的相容性。所谓的不相容性，可以定义为药物与处方中一种或多种辅料发生不良相互作用，从而导致制剂在物理、化学、微生物学或治疗性质方面的改变。因此，辅料相容性的研究主要是用于预测药物在最终剂型中可能潜在的不相容性，同时为申报注册法规文件所需的处方中辅料及其用量的选择提供合理依据。

辅料相容性的研究通常被认为是很普通并且繁琐的。但是，这些研究恰恰是药物研发过程中非常重要的工作，原因在于：包括处方的选择、药物稳定性的评估，降解产物的鉴定，以及对于相互作用机制的了解，都可以从辅料相容性研究所获得的知识中得到有益指导。如果发现药物稳定性不能尽如人意，就要采取对策以提高其稳定性。因此，在药品开发的后阶段进行系统的，周详计划和执行的相容性研究，可以有效地节省由于稳定性问题而浪费的资源和拖延的时间；同时，如果当药物产品进入后期开发的阶段，辅料相容性的研究对于引起稳定性问题的原因推测也非常有帮助。

而且随时间的推移，监管的期望对此有了显著的增加。正如一直都在提倡的质量源于设计(QbD)的倡议那样，这种趋势将会一直延续。在进入申请的开发报告中，需要药物与辅料的相容性数据以证明对处方成分选择的正确性。基于辅料对药品和生产工艺的影响，相关法规已经越来越多地关注其关键质量特性(critical quality attributes,CQA)和控制策略。

从药物开发过程的角度而言，通常是在对药品（药物活性成分，API）液体和固体稳定性有一定的了解之后开展这些研究，但应在处方开发之前。剂型中不相容导致的变化可以归纳为以下几点

  ①颜色或外观的变化；

  ②机械性能的损失（如片剂硬度）；

  ③溶出行为的变化；

  ④物理晶型的转变，

  ⑤升华导致的损失；

  ⑥药效降低；

  ⑦降解产物的增加。

2.药物与辅料之间的化学作用 

在药物制剂中能观察到最普遍的反应为水解作用、脱水作用、同分异构化作用、消除作用、成环作用、氧化作用，光降解作用，以及与处方成分（辅料及其杂质）之间的特殊反应。而影响上述反应的主要因素为：温度、酸碱度（pH值）、固体中的水分、环境中的相对温度、催化剂的存在、光照、氧气、物理形态及药物和辅料的粒度。

制剂中辅料影响药物稳定性的常见途径为改变制剂中的水分、改变制剂中微环境的pH值、充当了广义酸碱催化剂、直接与药物发生反应或者成为了杂质来源，而这些杂质能够直接与药物反应或在药物降解中充当了催化剂。辅料还会通过离于交换作用、多晶型的转化、低共熔物或固态溶液的形成等方式改变药物的物理化学形态。这些物理或化学状态的改变都会影响药物的化学稳定性。

在固体相容性试验中，辅料的两个性质对于处方稳定性和相容性试验是尤为重要的，即为：

①在不同湿度环境下的吸水能力；

②引入辅料后的pH值。

2.1水分和微环境pH值的影响

大多数的药物和辅料都含有水分，这些水分以结合水或非结合水的形态存在，结合水是指紧密结合到物质物理形态上的结晶水，它几乎是不能移动并且不可反应的。例如，B-内酰胺类抗生素水解不稳定，其结晶水合物却是稳定的，原因在于这些水是结合在晶体基质中且不可反应的。正如预期的那样，这类化台物的稳定性高度依赖于它们的结晶状态”。相反，非结合水通常存在于一种平衡状态中，并且有较高的分子运动性。辅料中水分随湿度的变化即反映了非结合水的含量。

水分在辅料或药物和辅料混合物中的物理状态决定了其在药物与辅料相互影响中的潜在作用。辅料对水分的吸附解吸性质的影响已得到充分证实。固态系统中的水分会对稳定性有重要影响，这些影响不仅体现在可能引起药物（如乙酰水杨酸）的水解；还在于水分的参与使其作为反应介质，增加了系统的塑性和分子流动性。吸水能力强的辅料可以通过在封闭系统中清除水分的方式，预防药物降解。与一些低吸附能量的辅料相比，具有较高吸附能量特性的辅料能够降低系统中水的反应活性。而另一方面，有些辅料（如微晶纤维素）由于其弱吸附性，其中的水分又是具有高度反应活性的。原因在于：相对超细纤维来说，微晶纤维素会引起阿司匹林水解速率的增大。

基于辅料带来的固体表面微环境pH值对药物化学稳定性有重要影响。由于辅料自身的化学性质和组成，它们有酸性或碱性的表面pH值。对于可溶性辅料，辅料溶液的pH值对其在固态时pH值的简单指示。而对于不溶性辅料，其中5%~20%的辅料混悬状态的pH值可以作为间接指示。基于处方前溶解性和稳定性研究，选择具有合适pH值的辅料，对辅料相容性实验设计非常有帮助。例如，呈碱性的硬脂酸镁可能导致碱敏感药物不稳定。

大多数药物是有机酸/碱形成的盐，它们在酸性或碱性pH值条件下以游离酸或碱存在。少量药物会溶解在自由水中，故pH调节剂会导致药物游离酸碱基的形成。如果游离酸碱基不如其成盐形式稳定，则些时会引起药物加速降解。当然这也有可能因药物挥发或升华，以药物损失的方式引起制剂失重，而非降解产物的存在。

2.2辅料及其杂质的反应

一般来说，药用辅料被认为是惰性的。但其也是具有功能基团的有机化合物，在制剂中有可能发生化学反应，尤其是与药物活性成分( APIs)的活性基团发生反应。而且，药用辅料所含微量活性杂质也会催化或直接参与药物降解反应。

对辅料合成、分离和／或纯化进行简要考察，将会得到一些重要提示，即其潜在杂质和可能带来制剂稳定性问题的其它特性。但因其专有性，这类信息难以获得，并大多受限于非正式的供应商讨论和对专利数据的精读。文献提供了一些药用辅料活性杂质的例子可作为指导（表1）。以下列出了其中几个实例。

表1 常用的药用辅料生产方法及潜在的活性杂质

①众所周知，还原糖（如乳糖）与伯胺和仲胺类药物会发生美拉德反应。接着通过阿马多尔重排生成一系列有色产物。这些反应的机理为：胺类化合物与开链形式的碳水化舍物生成一类亚胺离子中间产物，进而可闭合生成葡糖胺或去质子化生成烯醇形式的重排产物【图1(a)】。

图1 药物与药用辅料及其活性杂质的反应实例

②即便是非还原糖，也可能含有微量还原糖。据报道，淀粉这类终端葡萄糖也会与制剂中肼屈嗪发生反应【图1(b)】。

③一些辅料和包装材料中，存在甲醛和其它醛类物质等杂质。甲醛会和胺类药物反应生成N-甲酰产物，进而生成二聚物【图1(c)】。阿德福韦会与甲醛反应生成活性亚胺，亚胺会与另一个氨基分子发生亲核加成反应生成二聚物。Nassar等人指出，BMS-204352与助溶剂（吐温80和PEG 300）中的甲醛杂质生成加合物。据报道，乳糖中的一种杂质——5-羟甲基-2-糠醛会与氟哌啶醇反应生成缩合产物【图1(d)】。

④甲酰物可与胺类反应生成甲酰胺【图1(e)】。例如，Waterman等人报道瓦伦尼克林。一种仲胺化合物，会在渗透泵片剂中聚合物的活性杂质（甲酰和乙酰物）作用下发生N-甲基化和N-甲酰化反应。而氟哌酸硬脂酰衍生物的生成则与硬脂酸镁的硬脂酸盐成分相关。与图l(e)所示机制相似，氟哌酸的仲胺会发生亲和加成反应，生成硬脂酰胺。塞罗西汀会与其平衡离子发生迈克尔( Michael)加成反应，生成两种加成产物【图1(f)】。

⑤在含硬脂酸镁的片剂中，福辛普利钠的降解是由镁离子螯合作用造成的。

⑥具有醇基的药物能与酸（如甲酸）生成酯，或者可与酯类（如对羟苯甲酸酯／尼泊金）发生转酯（基）作用。同样地，酸性药物可与含醇基的辅料（如PEG类）发生酯化反应。

⑦制剂中即便有痕量级的过氧化物和金属离子，也会加速药物的氧化作用。残留过氧化物存在于聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联PVP、羟丙基纤维素(HPC)中。此外，它们的含量随不同批次和厂商而变化。过氧化物能引起自由基启动的氧化反应，能与叔胺发生亲核加成反应生成N-氧化物，与伯胺反应生成羟胺，与硫化物反应生成硫氧化物/亚砜。例如，PVP中过氧化氢杂质与哌嗪环反应生成了N氧化物【图l(g)】。

⑧羟乙酸钠是生产超级崩解剂——羧甲基淀粉钠过程中残留的一种反应物，能引起度洛西汀等药物的降解。

⑨二氧化硅含显著水平的重金属杂质，会在一些氧化降解反应中起催化剂作用。

2.3稳定剂

尽管相容性研究目标在于药物辅料相互作用引起的潜在或严重的稳定性降低等方面，但辅料也经常被用于提高制剂稳定性。例如，一些实例证实了环糊精包合物可以改善药物的不稳定性。它能将不稳定药物包台到疏水空洞内部，形成保护层使其免受水解、氧化和光降解等降解机制的影响。

通过在制剂中加入抗氧化剂，是一种众所周知的使氧化敏感药物稳定的方法。选择的抗氧化剂最好是水溶性（如没食子酸丙酯和维生素C）或水不溶性物质[叔丁基对甲氧酚(BHA)、二叔丁基对甲氧酚(BHT)或a-维生素E]。而且抗氧化剂的选择不仅基于它们的性质，而且也要基于其氧化机制。因此，相容性研究通常包括不同氧化剂改善药物降解的相对效果研究。

此外，制剂中重金属催化降解反应通常可通过鳌合剂的使用而得到改善，如乙二胺四乙酸（EDTA）或乙二醇四乙酸( EGTA)。相比EDTA，EGTA与钙、镁离子的亲和力更强。例如，右美沙芬与离子交换树脂、二乙烯基苯磺酸的混合物中。EDTA的加入可改善其氧化降解反应。

直观而言，要使水解敏感药物稳定，则不允许选择有高残留水分和高吸水能力的辅料。但是，水亲和性的辅料也有可能优先吸收透过包装的水分，从而改善药物在保质期和加速储存期的水分敏感性。例如．在固体制剂中使用硅胶以提高对水极敏感的克拉维酸钾的稳定性。

光照能通过不同机制导致药物降解，如不饱和体系的加氢反应、聚合、同分异构化、光氧化和取代反应。耐光材料的使用，如棕色玻璃和不透明的高密度乙烯( HDPE)瓶，是光敏感药物的标准保护方法。此外，在药品生产和包装过程中，耐光薄膜包衣和环糊精、染料及有色添加剂等辅料的使用通常也是有效的。而光敏感辅料也可用于光敏感药物制剂中，正如易氧化药物中的抗氧化剂作用一样。在一些实例中还发现，和药物的紫外吸收光谱重叠的辅料有助于提高药物稳定性，如维生素B2或姜黄素能提高硝苯地平的稳定性，羟甲氧苯酮能提高磺胺异二甲嘧啶的稳定性。

3.实验设计

相容性研究涉及一系列设计方案，旨在确定关键药物一辅料的不相容性及其原因（图1）。关于新分子实体的相容性研究，总是始于对现有资料和候选药物化学结构的评价，用以确定分子“薄弱点”。活性或不稳定官能团的存在、pKa值和已知活性的相似化合物都为辅料的选择提供了有用的信息。除一股文献外，现在有若下个计算程序可用于帮助预测候选药物的潜在降解途径，如CAME、SPARTAN、EPWIN0和PhARM。许多制药企业也有内部的数据库和软件程序。而且．关于物理化学性质和药物分子强制降解的处方前研究，也被用于调整相容性研究的设计以检测已知反应发生与否及其进行程度。

相容性研究设计可能涉及药物与一种或多种辅料的混合。将这些混合物以本身物理混合物或压制后的形式，在不同的加速条件下培养。在这些究体系中，常加人水以评价它在加速药物与辅料之间相互影响中所起的作用。而其它成分的添加是基于分子敏感性的背景资料。如加入双氧水以诱导氧化应激。相容性研究的样品通常在高温条件下储存，并在预设时间间隔内分析药物的物理和化学变化。此外．采用热处理方法分析药物和辅料的二元混合物，如用差示扫描量热法(DSC)和等温微量热法(IMC)快速评估它们潜在的不相容性。简而言之．相容性研究涉及试验每个阶段的若干个选择，它们取决于候选药物、可用文献和研究目的。以下部分将重点介绍这些决策的基础。

1 相容性试验（a）和研究实施（b）的典型模式（椭圆形表示相容性试验的不同阶段，方框表示每个阶段的关健因素和变量）

相容性研究通常通过加速试验来开展，且对其作用的评价是基于药物辅料的二元或多元混合物。实验设计由可能选择的处方和首选的辅料来决定。这些决策与所有其他可用的处方前数据、药物活性成分(API)的特性及市场偏好相关。这些也决定了评估多种药用辅料的类型。例如，不溶性化合物液体制剂处方的相容性研究包括了表面活性剂和混悬剂等辅料，这与水溶性好的化合物的研究设计大一相同。

3.1二元或多元体系

通常，主动性的处方前相容性研究主要以二元或三元体系进行开展。将药物与辅料组成二元混合物(如药物与填充剂等常用药用辅料)或三元混合物(如药物、稀释剂和较低比例的崩解剂或润滑剂等辅料)，长时间置于温度和湿度加速的条件下，并采用单独的药物和单独的辅料作对照。此外，由药物分子的特性决定的光照和过氧化物等恶劣的条件也包含在研究设计中。通过以下两个方面进行不相容性的评价：目测颜色或物理形态．以及光谱和量热方法来确定物理变化；对药物和杂质含量进行分析来测定化学变化。

3.2 n-1设计和小型/迷你处方

通常相容性研究目的是为解决处方的稳定性。该研究不包括每小批中只有个组分的情况以确定不相容性的来源。一般小型处方的制备不包括非关键性、小量和／或易相互变换的成分，如颜色、口感、从溶液到混悬液的情况。液体处方开发的相容性研究常常是小型处方研究，原因在于：在相容性试验和基本处方中使用适宜的缓冲系统之前，需要对其pH溶解