Akuammiline生物碱是一类含有五环结构的单萜吲哚类生物碱家族，其代表性的结构包括aspidophylline A（1），prcrinine（2），strictamine（3）， vincorine（4）等。此类化合物表现出多种药理活性，因此成为化学家们的合成目标。Akuammiline生物碱家族的另外两个关键成员是corymine（5）和deformylcorymine（6）。最近，李超忠课题组报道了从N-硝基苯基色胺出发，经21步合成(±)-corymine，其中炔丙基克莱森重排是立体专一性构建C15-C20键的关键步骤。祖连锁课题组报道了吲哚-3-酮经19步合成(±)-deformylcorymin的策略。然而迄今尚未有上述化合物不对称全合成的报道。近日，中国科学院上海有机化学研究所李超忠研究员课题组报道了(+)-corymine和(−)-deformylcorymine的对映选择性全合成。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c00302）。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
(+)-Corymine的逆合成分析如Scheme 1所示。Corymine的四氢吡喃环可以通过酮7的立体选择性还原来安装。7中氮杂环庚烷结构可由烯酮8经立体选择性的镍介导的立体专一性7-endo环化构建。吡咯烷基和环己烯基骨架可根据亚氨基酮A的分子内亲核氮-加成和丙二酸酯碳-加成建立。A中C2侧链可由衍生自羟吲哚B的3H-吲哚-2-基三氟甲磺酸酯经Suzuki偶联引入。最后，B中季碳手性中心可以经对映选择性的铜催化丙二酸酯与3-溴代吲哚C加成得到。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
合成路线始于N-Ns-色胺（9）与(Z)-11,2-二溴丁-2-烯经N-烯丙基化反应得到的烯基溴化物10，其在t-BuOH-THF混合溶液中用NBS和水处理得到3-溴代吲哚11，两步收率为95%。经过对铜催化的不对称加成反应条件的筛选后，作者发现以以铜-双(恶唑啉)络合物[Cu]为催化剂，以N,N-二异丙基乙胺为碱，11与丙二酸二甲酯反应，能以65%的收率和91% ee值得到目标产物(-)-12。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
(-)-12与三氟甲磺酸酐反应生成的中间体13，其与9-(3,3-二乙氧基-丙基)-9-BBN（14）在Pd(PPh3)4催化下以54%的收率得到2-烷基化产物(-)-15（Scheme 3）。接着，(-)-15经MnO2氧化产生亚胺酮(-)-16，收率为65%。化合物(-)-16在室温下用EtONa处理，然后将对甲硫酚直接加入至所得混合物中，即可一步构建[6.5.0]双环骨架，并以两种非对映异构体混合物的形式提供四环产物(-)-18，收率为66%。随后 (-)-18在室温下先与Meerwein试剂（Me3O·BF3）反应，然后经三甲基硅基三氟甲磺酸酯处理，一步完成了N-甲基化和EtOH消除，以72%的收率得到所需化合物(+)-8。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
合成corymine的最后关键步骤是七元氮杂环壬烷环的构建（Scheme 4）。经过大量条件筛选，作者发现在Ni(cod)2、NaI和Mg(OTf)2的存在下，(+)-8能以适中的收率得到环化产物(-)-7。然后作者利用KBH4立体选择性还原(-)-7得到醇(-)-19。化合物19经碳酸铯促进的内酯化反应和DIBAL-H还原以82%的收率得到天然产物(+)-corymine（(+)-5） 。(-)-19经LiCl处理选择性脱除一个酯基，从而以71%的收率得到单一立体异构体的(-)-deformylcorymine (-)-6。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
上述合成策略还可以扩展到其他akuammiline生物碱的全合成。Deformylcorymine与CS2及甲基碘反应生成相应的黄原酸酯，随后经三(三甲基甲硅烷基)硅烷和AIBN处理，以82%的收率获得(-)-10-demethoxyvincorine（(-)-20）。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
(-)-7经连续的DIBAL-H还原和O-乙酰化也能顺利得到(-)-3-epi-dihydrocorymine17-acetate（(-)-22，Scheme 5）。此外，(-)-7在LiCl和DMF中回流得到化学选择性的脱酯化产物 (-)-23，其经SmI2还原导致七元碳氮键断裂。所得的中间体经三乙基硅烷和BF3·Et2O进一步还原得到(-)-2(S)-cathafoline（(-)-24）。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
总结：通过合理的路线设计，作者利用市售的N-硝基苯基色胺经11步反应即实现了akuammiline生物碱(+)-corymine和(−)-deformylcorymine的首次不对称全合成。该路线的关键步骤为：（a）通过铜催化3-溴代吲哚与丙二酸酯的对映选择性加成反应成功建立C7季碳手性中心；（b）通过亲核C-和N-加成一步形成环己基和吡咯烷基环；（c）通过Ni(cod)2介导的烯基溴化物的7-endo环化以构建氮杂环庚烷环。作者还将该策略扩展至akuammiline家族中(-)-10-demethoxyvincorine（13步），(-)-2(S)-cathafoline（11步）和(-)-3-epi-dihydrocor-ymine17-acetate（12步）的全合成。
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