吲哚是美国FDA批准的药物中最常见的N-杂环之一，广泛存在于各种天然产物、药物和农用化学品中。吲哚的分子间对映选择性N-烷基化已经取得了一些进展。Hosokawa和Murahashi首次报道在末端烯烃上进行分子间aza-Wacker反应，产生类似于Wacker氧化的烯胺产物（Scheme 1b）。然而，使用1H-吲哚衍生物进行对映选择性N-烷基化反应存在诸多挑战：（1）吲哚的C2和C3位置可以作为亲核试剂与氮原子竞争；（2）为了避免形成烯胺产物，Pd-烷基中间体A的β-氢化物消除必须倾向于形成新的C-N键，β-H_b消除必须胜过β-H_a消除（Scheme 1c）。

（来源：J. Am. Chem.Soc.）

近日，美国犹他大学Matthew S. Sigman教授等人利用分子间aza-Wacker反应实现了吲哚和烯醇的对映选择性N-烷基化。该策略通过抑制传统观察到的烯胺产物的形成来保留新形成的立体中心，反应具有良好的官能团容忍性。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.9b01476）。

首先，作者选择3-苯基吲哚作为模型底物对反应条件进行了优化（Table 1）。筛选结果显示，当反应以(CH₂Cl)₂为溶剂，L2（10 mol%）为配体、BQ（3当量）为氧化剂时可以优异的对映选择性和产率得到N-烷基化的产物3a。

（来源：J. Am. Chem.Soc.）

接下来，作者先后考察了烯丙醇和吲哚衍生物的范围（Table2，Figure 1A）。总的来说，反应具有良好的官能团容忍性。在烯丙醇上延长烷基链、引入大的烃取代基或芳基，以及改变3-苯基吲哚衍生物的电子性质均不会显著影响反应产率和对映选择性。

（来源：J. Am. Chem.Soc.）

（来源：J. Am. Chem.Soc.）

许多其它的N-杂环亲核试剂也被用于评估该反应（Figure 1C）。作者通过使用1H NMR分析粗混合物，发现大多数N-杂环化合物可以产生<5％的N-烷基化产物。其中，恶唑烷酮被认为是另一种合适的亲核试剂（32％收率，90:10 er）。尽管尚未了解有效催化的确切原因，但有趣的是这些偶联有效的N-亲核试剂都具有非常相似的pKa。

考虑到反应的主要产物是通过N-烷基化形成的，作者进一步评估了氨基-钯化步骤的性质（Scheme 2）。氘标记的烯丙醇（2y-d₂）在优化条件下可能获得产物3y的两种非对映异构体。根据先前的机理研究，与新形成的醛相邻的氘标记反映了初始[Pd]-C键的相对立体化学。在该情况下，作者观察到反应产生单一立体异构体。作者通过分子内Friedel-Crafts酰化将3y转化为4，并利用¹H NMR研究证实了其相对立体化学。¹H NMR偶联常数（实验和计算）以及1D NOE实验支持了syn-氨基-钯化途径。另外，作者通过X射线晶体衍射分析确定了产物3r的绝对构型为（R）。

（来源：J. Am. Chem.Soc.）

结语：犹他大学Matthew S. Sigman教授等人建立了对映选择性的分子间aza-Wacker反应的罕见实例，从而避免了形成传统烯胺产物。反应具有良好的官能团相容性。