钯催化下硝基芳烃的甲基化

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N-甲胺结构片段广泛存在于农用化学品、杀虫剂以及药物分子中（Scheme 1）。传统的N-甲胺合成方法通常利用胺与甲基碘、硫酸二甲酯以及毒性较低的碳酸二甲酯反应，或与CO2、甲酸进行还原偶联，或者与甲醛和氢气进行Eschweiler-Clarke反应。对于芳香族N-甲基胺的合成，最高效、直接的方法莫过于利用硝基芳烃作为底物，其可以引入各种有机合成砌块。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

对于硝基芳烃的还原性N-甲基化，已知的方法需要相对高的反应温度和/或氢气压力以及较长的反应时间，并且需要使用有害的甲醛。此外，硝基芳烃的选择性单甲基化很少被报道，这限制了合成的多功能性。近年来，甲醇已成为应用广泛、廉价且方便的甲基化试剂，然而甲醇脱氢困难，需要借助含氮原子的特定磷配体，如LA（Scheme 2i）。在这种情况下，金属中心和配体的氮原子之间的协同作用可以实现脱氢过程。

近日，德国罗斯托克大学莱布尼茨催化研究所Matthias Beller课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上报道了咪唑取代的半不稳定单磷配体的设计和制备，并实现了Pd催化的各种硝基芳烃与甲醇的选择性还原甲基化（DOI: 10.1002/anie.201814146）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者利用2-(叔丁基氯膦酰基)吡啶与（杂）芳烃锂盐合成了一系列配体，并以硝基苯与甲醇为底物对其进行了筛选（Figure 1）。在PPh3及大位阻单磷配体L6和L8存在下，反应未得到甲基化产物2a。吡啶基取代的磷配体L2、L3和L7可以实现底物的转化，反应得到偶氮苯3a和氧化偶氮苯4a。而羰基化配体L9可以使偶氮苯的产率达到75%。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者利用含有L1的催化剂体系以83%的产率和95%的选择性得到N-甲基苯胺2a，并且发现吡啶基对于甲醇的活化至关重要。在确定优化的反应条件后，作者探索了该方法的适用范围和局限性（Scheme 3）。烷基、烷氧基、氨基和芳基取代的硝基芳烃均可以良好的产率（76-85％）得到N-单甲基化产物，杂环N-甲胺的产率可高达87％。此外，该还原性N-甲基化还可以耐受C=C双键，但该反应对碳-卤键和吸电子取代基比较敏感。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，作者研究了在Pd/L1体系下该新型N-甲基化的反应机理。为了找出关键中间体，作者通过GC-MS测量了反应混合物的化合物分布。反应40 min后，除底物1b和产物2b外，作者还观察到4-甲基苯胺（m/z=107.1）和N-亚甲基对甲苯胺（m/z=119.1）；反应1 h后，1b到2b的转化完成。在优化的反应条件下，副产物偶氮苯和氧化偶氮苯不能转化成目标产物，表明二者均不是反应中间体（Scheme 4a）。此外，在活性最高的催化体系下，亚硝基苯以91％的产率转化为偶氮苯（Scheme 4b）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了阐明甲醇的活化机制，作者研究了1f分别与CD3OD和CD3OH的N-甲基化（Scheme 4c和4d）。以CD3OD为甲基源时，反应的转化率和化学选择性均显著降低；而CD3OH对反应的产率影响甚微，且产物中N-甲基几乎完全氘代，这表明甲醇中O-H键的活化对反应至关重要。作者认为其原因是O-D键具有较高的键强度，并且其与配体中吡啶N原子的相互作用较弱。此外，只有在硝基芳烃存在时，甲醇分解才能在Pd(OAc)2/L1条件下顺利进行。基于上述结果，作者提出了合理的反应机理（Scheme S4）。