饱和氮杂环化合物广泛存在于天然产物、药物与农用化学品中，是一种值得关注的化学结构。其中，还原相应的芳香杂环化合物是合成此类分子主要的方式，该方法由于反应底物易于获得、合成的步骤较少（相对于成环的方法）等优点而广受欢迎。因此，人们发展了许多不同的反应体系，包括使用Rh、Ir、Pd等金属催化还原，或者采用有机还原剂来进行芳香杂环的还原。尽管取得了这些发展，大多数方法只是形成C-H键，而不能形成C-C键，这样便不能构建具有季碳中心的饱和氮杂环化合物。为了解决这个问题，牛津大学T. J.Donohoe课题组最近通过Ir催化的转移氢化来还原吡啶和喹啉类化合物，同时引入羟甲基基团，这种去芳香化-官能团化的方式直接构建了具有羟甲基结构的饱和杂环。由于这种新型催化体系的优势，该课题组利用去芳香化-官能团化这一策略又成功构建了具有4位季碳的四氢异喹啉（THIQ）结构。这类分子作为许多天然产物的片段，合成上具有一定的难度，已报道的方法几乎很少能有效构建4位的季碳（Scheme 1）。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed上（DOI: 10.1002/anie.201908857）。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

起初，作者以4-丁基-N-苄基异喹啉碘化物（1a）为模板底物进行条件优化。作者首先使用先前开发的条件进行尝试，并偶然发现，不加Ir催化剂的时候，反应仍能以30%的收率得到目标产物。随后，作者针对这一无需金属催化的条件进行研究，通过对碱的种类、用量等反应参数的优化，确定了反应最优条件为：10当量KOMe作碱，多聚甲醛与甲醇比例1:1作溶剂，底物于65 ℃中反应24 h，最终以64%的收率得到目标产物（Table 1）。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

得到最优条件后，作者随后对反应的底物范围进行了扩展（Scheme 2）。许多具有4位烷基取代的异喹啉均以良好的收率得到目标产物，其中烷基取代基可以是甲基、具有芳基取代的烷基链、具有自由羟基的烷基链等。另外，许多官能团均可以很好地兼容反应条件，如烷基、富电性的苯环、自由羟基、酯基等。不幸的是，具有位阻的底物不能参与到反应中。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

有趣的是，当采用4位没有取代基的异喹啉盐为底物时，在4位引入羟甲基取代基的同时可引入甲基取代基（Scheme 3）。这种“一锅反应”充分说明了此方法在对简单芳香化合物进行复杂修饰方面的潜力。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

紧接着，作者对反应机理进行了探讨（Scheme 2）。作者先通过控制实验（如加入金属清除剂树脂等）确定了反应并非为微量金属的催化过程；随后进行氘代标记实验来验证反应的途径问题。通过相应的机理实验，作者提出了反应的机理：首先甲氧基负离子加成到甲醛分子中形成半缩醛结构，进行类似于Cannizzaro反应的过程产生氢负离子，其对1a进行还原后形成烯胺结构5a；随后烯胺对甲醛进行亲核加成，形成两性离子中间体6a；最后，6a与另外一分子甲醛加成，发生分子内氢负迁移，即Evans-Tishchenko过程，还原亚胺得到目标产物。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

小结：T. J. Donohoe课题组报道了一种有效的还原羟甲基化的方法，合成了具有4位季碳的四氢异喹啉结构。该反应无需过渡金属参与，实现了简单产物的复杂转化。作者通过氘代机理实验，验证了反应经Cannizzaro型还原、C-C成键、分子内Evans-Tishchenko还原等过程进行。