轴手性二芳基结构为一类特殊化合物骨架，在天然产物以及药物分子当中广泛存在，比较有代表性的有棉酚，天然产物Korupensamine A，以及BI-224436HIV抗体等。同时，二芳基轴手性化合物以其独特的手性结构，在不对称催化当中被广泛作为配体使用。其中最为著名的代表性配体既联萘酚类轴手性配体及其类似衍生化合物(Figure 1)。

由于轴手性二芳基化合物的广泛应用前景以及在化学界中的广泛存在，针对该类化合物的合成被广泛的研究。其中，应用过渡金属钯催化剂进行Suzuki-Miyaura偶联反应进行芳基-芳基偶联是其中最为行之有效的方法。基于该策略，人们发展了一系列的手性配体(Scheme 1),但相关工作当中仍旧有许多的问题急需解决。这些挑战中有：针对杂环底物的不对称偶联问题一直悬而未决；在合成过程中官能团容忍度问题；邻位四取代类轴手性芳基化合物的合成问题；产物的ee值通常依赖于底物邻位的大位阻基团；并且如何降低催化剂的装载量也是一个很大的问题。基于解决以上问题的动机，上海有机所施世良课题组近日报道了应用手性NHC配体的Suzuki-Miyaura偶联反应。

作者首先选用了1-溴2-甲氧基萘和1-萘硼酸作为反应的标准底物，用钯和NHC络合物作为预催化剂，进行联萘产物3a的合成研究。在针对碱，溶剂和配体进行筛选后，作者确定了氢氧化钾(KOH)，叔丁醇(^tBuOH)和L6配体作为反应条件，可以得到最优结果(产率98%，ee值97%)。同时作者在文中给出了新设计的NHC配体以及NHC-钯预催化剂的制备路线(Scheme 2)

在确定了反应的条件后，作者针对该反应的底物适用性展开了研究。首先是对邻位的取代基进行了替换，发现不同的邻位取代基底物在进行该反应时，均能够以较高的ee值和收率获得产物。随后换用了不同的苯硼酸或萘硼酸，以及不同的溴代反应底物，反应的产率和ee值均表现良好。随后作者在接下来的工作当中换用了杂环底物进行测试。当使用奎宁，吲哚，苯并呋喃，苯并噻吩以及吡啶作为反应底物时，均能以较好的收率和ee值获得目标产物。接下来，在四取代轴手性化合物的合成中，作者在进行反应时发现产率会由于位阻原因有一定降低，但在ee值方面该反应依然表现良好。最后，作者应用该策略针对克级制备进行了测试，选用邻甲氧基苯硼酸和2-乙酰-5-溴-6甲氧基萘进行反应，可以99%收率获得95%ee值的产物3p 1.15g(Table 2)。接下来作者应用该策略，进行了轴手性三联萘的合成测试，分别能以较高的收率和ee值获得目标产物。

A Bulky Chiral N-Heterocyclic Carbene Palladium Catalyst Enables Highly Enantioselective Suzuki–Miyaura Cross-Coupling Reactions for the Synthesis of Biaryl Atropisomers

Di Shen，Youjun Xu and Shi-Liang Shi*

DOI: 10.1021/jacs.9b08578

总结

施世良课题组通过对氮杂卡宾类配体的优化，发展了一种高产率，高ee值制备二芳基化合物的合成策略，该策略较现有方法，实现了对于杂环产物以及邻位四取代产物的高效制备，很好的弥补了Suzuki偶联在该方向上的空白。

展望

该反应通过使用新颖的氮杂卡宾配体，实现了高效的不对称催化。但配体的合成步骤繁复，未来如何简化配体的合成路线，以及进一步拓展该类配体的适用范围，可能是下一步的工作重点。

作者简介

施世良，中科院上海有机所研究员，中科院百人计划入选者。在东京大学药学部获博士学位(导师: Prof. Motomu Kanai),随后先后在东京大学(导师: Prof. Motomu Kanai)和MIT(导师: Prof. Stephen L. Buchwald)任职博士后研究员。现任职于中国科学院上海有机化学研究所，金属有机化学国家重点实验室。主要研究兴趣为新颖高效的有机合成方法学研究以及新型功能聚合物的设计以及研究工作。