铜催化腈叶立德与重氮盐的[3+2]环加成一锅法构建全取代1,2,4-三氮唑

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导语

有机腈与重氮化合物反应可方便快捷地获得腈叶立德，与烯烃等进行[3+2]环加成可构建多种五元氮杂环骨架。然而，关于腈叶立德的分子间捕获反应却一直鲜有报道。近日，苏州大学材料与化学化工学部万小兵教授与鲍晓光教授合作在腈叶立德的形成-捕获串联反应研究中取得了新突破，成功利用芳基重氮盐捕获腈叶立德，实现一锅法构建全取代1,2,4-三氮唑。值得关注的是，此类1,2,4-三氮唑用传统方法很难合成(Org. Lett., DOI: 10.1021/acs.orglett.8b02172)。

万小兵教授简介

万小兵，苏州大学材料与化学化工学部教授、博士生导师。1997年毕业于南京大学化学化工学院并获得学士学位，2001年于南京大学化学化工学院获得硕士学位。2005年于中国科学院上海有机化学研究所获得博士学位。2005年进入北京大学化学与分子工程学院施章杰课题组开展博士后研究工作。2007年进入苏州大学工作，任职副教授。2012年破格聘为研究员，2014年遴选为博士生导师。2014年作为洪堡基金学者赴德国亚琛工业大学（RWTH Aachen）进行学术交流。万教授一直致力于自由基化学和卡宾化学的研究工作，已在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Org. Lett., J. Org. Chem., Chem. Commun., Chem. Eur. J., Adv. Synth. Cat.等国际一流研究刊物发表论文数十篇，得到国内外同行的广泛关注与引用（引用近千次）。申请中国发明专利12项，已经授权4项。

鲍晓光教授简介

鲍晓光，苏州大学材料与化学化工学部教授。2002年7月毕业于上海交通大学化学化工学院，获学士学位；2007年7月毕业于中国科学院上海药物研究所，获博士学位。2007年8月至2010年8月在美国俄亥俄州立大学化学系从事博士后研究工作；2010年9月至2012年8月在美国北德州大学化学系继续从事博士后研究工作；2012年8月到苏州大学材化部工作。鲍晓光教授一直致力于计算化学、物理有机化学领域的研究工作。目前已经发表研究论文二十余篇，其中部分第一作者文章发表在Proc. Natl. Acad. Sci. USA, J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Sci.等杂志上。曾获得中国科学院院长奖学金优秀奖和中国科学院刘永龄奖学金特别奖。

前沿科研成果

铜催化腈叶立德与重氮盐的[3+2]环加成

一锅法构建全取代1,2,4-三氮唑

腈叶立德作为一种实用易得的1,3-偶极子被广泛用于多种杂环化合物的构建。有机腈与重氮化合物发生亲核取代反应可以方便地获得腈叶立德中间体，随后发生分子内环加成反应构建多种含氮杂环化合物。但是，关于腈叶立德的分子间捕获反应却寥寥无几。2014年，台湾国立清华大学刘瑞雄课题组通过金催化吡啶氧化物对腈叶立德进行亲核进攻完成了有机腈的1,2-氧化芳构化反应。最近，万小兵课题组也报道了铜催化羧酸捕获腈叶立德的三组分串联反应合成非对称甘氨酸酯衍生物。据作者所知，三重键捕获腈叶立德完成分子间的[3+2]环加成反应至今仍没有被实现。最近，课题组在铜催化下，通过廉价易得的重氮盐试剂作为底物，与原位生成的腈叶立德进行分子间[3+2]环加成反应，实现了一锅法构建全取代1,2,4-三氮唑骨架，相关工作发表在近期的Organic Letters上（Org. Lett., DOI: 10.1021/acs.orglett.8b02172）。

图1. 腈叶立德的转化

（来源：Org. Lett.）

作者通过条件筛选确定在CuBr为催化剂，Li2CO3为碱的条件下，芳基重氮盐、重氮酯、有机腈可以较高产率发生[3+2]环加成反应，得到1,2,4-三氮唑。在此最优条件下，课题组对反应底物的普适性进行探索。由图2可知，多种不同取代的芳基重氮盐都可以很好地参与反应，尤以给电子基团效果较好。由图3可知，多种官能团可以被引入重氮酯底物而不会对反应产生较大影响，尤其是碳碳双键的引入，为目标化合物的进一步转化提供了更多可能。图4显示了有机腈的底物适用性，同样能良好地兼容碳碳双键。作者以肉桂腈为底物时，可得到目标化合物的单晶衍射图谱以确认1,2,4-三氮唑的结构。

图2. 氟硼酸芳基重氮盐的底物拓展

（来源：Org. Lett.）

图3. 重氮酯的底物拓展

（来源：Org. Lett.）

图4. 有机腈的底物拓展

（来源：Org. Lett.）

如图5所示，同位素标记实验表明：目标三氮唑产物中的N原子来源于芳基重氮盐，而非重氮酯。在模板反应条件下，作者在反应中加入4-叔丁基苯乙烯后，成功检测到了少量环丙烷化产物的生成，这表明反应过程中可能存在卡宾中间体历程。作者通过副产物分析实验，分离得到少量的酰胺化产物8，这暗示反应过程中生成了腈叶立德。随后，苏州大学鲍晓光教授提供了理论计算支持，进一步验证了此反应经过了分子间[3+2]环加成历程（图6）。