在许多天然产物和生物活性分子中都含有吡咯结构单元，因此吡咯杂环的制备在药物合成反应中应用较多，经典的合成方法包括Hantzsch, Paal-Knorr, Van Leusen, Knorr和Barton-Zard反应等。

Barton-Zard吡咯合成

1985年法国国立科研中心CNRS天然产物化学研究所所长德里克・巴顿（1969年诺贝尔奖得主)和Zard共同开发了这一方法。在碱性条件下, 通过硝基烯烃与α-异腈酸酯之间的缩合反应得到吡咯环衍生物。

反应机理：

1）碱催化α-异氰酸酯羰基烯醇化。             

2）α-异氰基羰基烯酸盐与硝基烯烃之间的Michael型加成反应。             

3）5-endo-dig环化（见Baldwin规则）。            

4）碱催化消除硝基。             

5）导致芳构化的1,5-σ迁移重排。

Knorr 吡咯合成   20200826/1598408668562061..png" style="line-height: 1.6;"/>

Knorr 吡咯合成是一个常用的合成吡咯衍生物的有机反应，由德国化学家路德维希·诺尔（Ludwig Knorr）首先报道。反应是在锌和乙酸存在下，用α-氨基酮（1）和具有更强α-活泼氢的β-酮酯或β-二酮类化合物（2）室温进行缩合，得到吡咯或其衍生物 。一般地，氨基酮应做成盐酸盐，或原位生成后立即参加反应（如以氨基肟作原料），以防止氨基酮发生自身缩合。

反应机理：首先是酮和胺缩合形成亚胺，通过互变异构转化成烯胺的形式，随后环化，脱水，异构化即得到吡咯。

Paal-Knorr 吡咯合成      

1,4-二酮和伯胺（或氨）反应制备吡咯的反应, 此反应是Knorr吡唑合成的变体。

反应机理：首先是氨基进攻酮羰基形成半胺醛，随后氨基再进攻另一个羰基形成2,5-二羟基四氢吡咯衍生物，最后脱水得到吡咯衍生物。

Hantzsch 吡咯合成

α-卤代甲基酮，β-酮基酯和氨缩合得到吡咯的反应。

反应机理：首先是氨基进攻β羰基酯的β碳形成烯胺，然后进攻α卤代酮的羰基形成亚胺，随后发生分子内的亲核取代形成5元环，最后去质子，重排得到吡咯衍生物。

Crob−Camenisch 反应

以β-烯氨基羰基化合物和硝基苯乙烯为关键中间体，制备吡咯衍生物的方法。

Barton−Zard反应

反应是在碱性条件下, 通过硝基烯烃与α-异腈酸酯之间的缩合反应得到吡咯环衍生物。

Lego 法合成

是通过β-溴代硝基苯乙烯类化合物在烯胺催化下，经过1,4-Michael加成中间体，再与胺类缩合得到吡咯衍生物。

几种铜催化的吡咯合成方法

偶氮苯类化合物与硝基苯乙烯的[3＋2 ]环加成反应制备吡格衍生物。（Org. Lett. 2011, 13, 4668）

铜催化的醛，胺和β-硝基苯乙烯三组分反应，经过1,2-苯基/烷基迁移，合成吡咯衍生物。（J. Org. Chem. 2018, 83, 2104−2113）

铜催化下的共轭烯炔与腈类化合物可以发生偶联反应，生成多取代吡咯衍生物。(DOI: 10.1021/jacs.0c03859)

反应机理：

想了解详细反应信息，可以阅读如下原文：

含吡咯结构的药物分子：阿托伐他汀，舒尼替尼

阿托伐他汀，是由辉瑞公司研发的降脂药。阿托伐他汀的结构中核心骨架包含吡咯结构单元，在合成过程中可采用Paal-Knorr 吡咯合成法完成阿托伐他汀的制备。

舒马替尼，商品名索坦(Sutent)，由辉瑞公司生产，是一种口服的小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，具有抑制肿瘤血管生成和抗肿瘤细胞生长的多重作用。舒马替尼结构中包含吡咯的核心单元,其合成可通过乙酰乙酸乙酯经肟化, 还原一锅法(Knorr法)制备。

来源：全合成