分享一篇发表在Nature上的文章，文章的题目为“Targeting de novo purine biosynthesis for tuberculosis treatment”，通讯作者为来自杨森全球公共卫生部门的Dirk A. Lamprecht和Anil Koul，其研究方向为抗结核药物的研发。

结核病（TB）是全球主要的传染病死亡原因之一，2023年约有1.08亿新发活动性TB感染和125万例死亡。尽管有新的治疗方案，但耐药性TB的出现对全球TB控制构成了重大挑战。因此，迫切需要开发更有效、更短、更易耐受的TB治疗方案。

研究人员通过表型全细胞筛选，从4924种化合物中发现了JNJ-7310，这是一种对非结核分枝杆菌有效的化合物。通过化学结构优化，最终得到了JNJ-6640，它对M. tuberculosis表现出纳摩尔级的杀菌活性。

通过遗传和生化方法，研究人员确认JNJ-6640高度选择性地针对分枝杆菌的PurF，阻断嘌呤核苷酸的合成，从而影响M. tuberculosis的生存和复制。通过全基因组测序分析耐药克隆，发现所有耐药克隆均在PurF基因中出现了突变。

JNJ-6640在体外显示出对M. tuberculosis的杀菌活性，MIC90值为8.6 nM。此外，研究人员还通过稳定同位素标记实验，证实了JNJ-6640对嘌呤生物合成的抑制作用。随后，利用长效注射剂型（LAI）的JNJ-6640在小鼠模型中进行了体内活性测试。结果显示，JNJ-6640能够显著降低小鼠肺部的细菌负荷。

研究人员还探讨了JNJ-6640与其他抗结核药物的组合使用，发现它可以替代现有的耐药结核病治疗方案中的某些药物，显示出良好的协同作用。在小鼠中进行的药代动力学研究显示，JNJ-6640具有良好的耐受性，未观察到明显的毒性。

总之，这项研究不仅发现了一种新的抗结核药物靶点PurF，还提供了一种具有潜力的新型抗结核药物JNJ-6640。这些发现为开发更有效的TB治疗方案提供了新的方向，尤其是在耐药性结核病的治疗中具有重要意义。

本文作者：LJF

责任编辑：LZ

DOI：10.1038/s41586-025-09177-7

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09177-7