相对于被广泛研究的联芳轴手性化合物，阻转轴存在于一个多取代的烯烃和一个芳环之间的苯乙烯类型的轴手性骨架的不对称合成却鲜有报道（Scheme 1a）。尽管这类轴手性化合物早在1940年代就被Adams等人发现和报道，但由于其柔性的结构和相对较低的翻转能垒，使得这一类化合物的不对称合成一直存在着很大的挑战性。

在早期的合成研究中，Baker、Hattori、Miyano和Suzuki等人报道了利用手性转移的策略来合成轴手性苯乙烯。但是反应中往往需要使用化学当量的手性试剂进行诱导。而近期由Gu和Smith课题组发展的催化不对称策略合成轴手性苯乙烯的工作中轴手性苯乙烯的结构仅限于芳烃环己烯，其结构模仿联芳基的刚性骨架，从而确保了构象的稳定性。而当轴手性苯乙烯的手性轴存在于一个开链式的烯烃和芳环之间时，这类轴手性的合成将更加具有挑战性。至此，仅有利用有机小分子催化的策略来对该类轴手性化合物进行不对称合成，这一类型的工作已经被Tan和Yan课题组所报道（Scheme 1b）。近年来，浙江大学史炳锋课题组在不对称碳氢键活化构建轴手性方面开展了系统性的研究（Chem. Commun. 2019, 55, 8514; Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 6617;Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 3661; Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 17151; ACS Catal. 2019, 9, 1956; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 11464; Organometallics 2019, 38, 4022; Org. Lett. 2019, 21, 3352; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 6708; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 3568）。而利用不对称碳氢键活化实现轴手性苯乙烯化合物的高效合成，无疑是一种极具吸引力的策略。然而，该策略的实现，需要解决两个主要的问题：1）轴手性苯乙烯的构象稳定性和苛刻的C-H活化反应条件之间的平衡；2）需要设计合适的底物以及找寻到合适的手性配体和体系。基于以往的研究经验，该课题组利用吡啶导向，廉价易得的L-pGlu-OH为手性配体，通过钯催化的不对称C-H活化烯基化和炔基化反应，成功构建了具有开链式烯烃结构的轴手性苯乙烯化合物。该反应条件温和，产物立体选择性高达99%（Scheme 1c），相关工作发表在Chem上（Chem 2020, 6, 497）。

Scheme 1. 轴手性苯乙烯化合物的构建策略

（来源：Chem）

作者首先利用苯乙烯底物1a和烯烃2a进行碳氢键烯基化反应的条件筛选（Table 1）。通过对大量单保护氨基酸配体（MPAA）的筛选，作者找到当使用L-pGlu-OH作为配体，AgOAc作为氧化剂时，可以在反应溶剂DCE中以65%的产率和43%的ee值得到对应的烯基化产物3aa（Table 1, entry 1）。之后通过筛选大量的溶剂发现MeCN:^tBuOH（1:1, 0.05 M）是最佳的溶剂组合（entry 7, 93%, 89% ee）。然后作者通过对反应的温度、氧化剂以及反应的浓度等条件的考查，最终确定了烯基化反应的最优条件（entry 14, 85%, 95% ee）。而当使用Boc-L-pGlu-OH作为配体时，其反应的收率和ee值均有明显的下降（entry 15）。

表1. 反应条件优化

（来源：Chem）

在得到了最优的烯基化反应条件之后，作者对反应底物的适用性进行了考查（Scheme 2）。考虑到轴手性苯乙烯的翻转能垒比较低，因此芳环上2,6-位双取代的产物结构对于稳定轴手性的构象是必需的。作者首先对芳环邻位的取代基进行了考查，发现不管是烷基还是氯原子取代，反应均可以得到很好的立体选择性（3aa-3da, 91-96% ee）。之后，作者对烯烃链端的取代基也进行了考查。当甲基变成乙基和正丙基时，反应均可以以优秀的产率和立体选择性进行（3ea, 99%, 92% ee; 3fa, 95%, 93% ee）。环己基和环戊基也可以很好的容忍（3ga, 99%, 91% ee; 3ha, 87%, 95% ee）。但是，当环系变成更加小的环丁基和环丙基时，反应结果就展现的不太理想了（3ia, 42%, 4% ee; 3ja, trace）。这里，作者猜测是由于环系中角张力的增加，使得金属钯与芳环邻位的C-H键之间的距离过远，无法实现接触和活化引起的。之后作者对导向基吡啶上的取代基团也进行了考查。不管供电子基团还是吸电子基团，反应均可以容忍（88-95% ee）。同时，萘芳环和苊芳环的底物也能很好的适应反应（3sa, 83%, 91% ee; 3ta, 79%, 91% ee）。而当导向基团换成喹啉时，烯基化产物也能以中等的收率和优秀的立体选择性得到（3ua, 47%, 96% ee）。

作者将烯烃底物也进行了扩展（Scheme 2b），大多数的丙烯酸酯都可以很好地兼容反应条件（3aa-3af）。此外，丙烯醛、乙烯基丙酮、丙烯酰胺、丙烯酸膦酰酯和对甲氧基苯乙烯也都可以以良好的产率和立体选择性构建轴手性苯乙烯产物（3ag-3ak）。产物3af的绝对构型由单晶衍射得到，其余产物的构型通过类比推出。

Scheme 2. 底物范围

（来源：Chem）

受到不对称烯基化反应的鼓舞，作者又将该反应体系扩展到了不对称的C-H炔基化反应构建轴手性苯乙烯化合物中。作者利用1a和TIPS-保护的炔基溴为炔基化的模板底物，对反应条件进行了微调，得到了最优的炔基化反应条件（10 mol% Pd(OAc)₂, 20 mol% L-pGlu-OH, and 2.0 equiv of Ag₃PO₄ in MeOH:DMSO (1:1, 0.025 M) at 60 ^oC for 24 h）。作者在对炔基化底物的适用性的考查中发现，炔基化产物的立体选择性普遍要比烯基化产物要好（Scheme 3, 5a-5i, 97-99% ee）。这可能是大位阻的TIPS保护基团导致的。

Scheme 3. 炔基化底物的适用性

（来源：Chem）

为了进一步说明该方法在合成上的实用性（Scheme 4），作者将反应规模由毫克级别放大到克级别，烯基化和炔基化反应均可以成功的被放大（Scheme 4a, 3aa, 886 mg, 78%, 94% ee; Scheme 4b, 5a, 1.1 g, 85%, 99% ee）。烯基化产物3aa可以通过调节氧化剂m-CPBA的当量，选择性地氧化吡啶得到吡啶氮氧化合物6和轴手性上的烯烃氧化成环氧化合物7，同时实现手性从轴手性到中心手性的传递。而当使用OsO₄/NaIO₄氧化体系时，轴手性苯乙烯产物可以转化成一类轴手性苯乙烯类型的手性羧酸9（88% yield for two steps, 93% ee）。对于炔基化产物，作者成功地在不损耗手性的条件下对炔基的保护基进行脱除，得到端炔类型的轴手性苯乙烯炔基化产物10（94%, 98% ee）。随后端炔可以顺利进行Sonogashira偶联和Click反应得到衍生物11和12。

为了深化合成的轴手性苯乙烯的应用前景，作者将衍生出来的轴手性苯乙烯结构骨架的手性羧酸作为一个有效的手性配体，应用于Co(III)-催化二茂铁底物的对映选择性的C-H活化氨基化反应中（Scheme 4c）。作者通过对轴手性苯乙烯类型的手性酸进行简单的改造，可以实现比之前已经报道的利用Bz-Hpg-OH为手性酸配体诱导的结果更好的对映选择性（9b, 78.8:21.2 er vs 16, 72.5:27.5 er）。同时对比联芳类型的轴手性羧酸13、14、15表现出来的近乎消旋的效果，更加说明了这一新类型的轴手性骨架的优势。

Scheme 4. 克级制备，产物衍生化和应用

 （来源：Chem）

最后，作者进行了一系列实验和DFT理论计算研究，对不对称烯基化反应历程进行阐述。过程中包括C-H的活化，烯烃的插入以及吡啶辅助的β-H转移。同时也通过计算得到了对映选择性的C-H活化步骤的手性诱导模型。

总结：史炳锋课题组发展了一种Pd(II)/L-pGlu-OH催化体系，成功地通过不对称C-H烯基化和炔基化反应构建含有开链式烯烃的轴手性苯乙烯骨架化合物，扩宽了不对称合成轴手性化合物的方法。通过机理的研究，揭示了C-H活化步骤是其手性产生的关键步骤。L-pGlu-OH作为一个有效的手性配体的使用，也为不对称C-H活化反应提供了更多的机会和可能性。

该研究成果得到了国家自然科学基金委、科技部、浙江省自然科学基金和浙江大学的大力支持。

史炳锋教授课题组：http://mypage.zju.edu.cn/bfshi