香豆素类异羟肟酸HDAC抑制剂

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近日，济南大学张华教授的天然药物化学团队在香豆素类异羟肟酸HDAC抑制剂研究方面取得了新进展，研究成果以题Synthesis andbiological evaluation of thiophene-based hydroxamate derivatives as HDACis withantitumor activities发表于Future Medicinal Chemistry（DOI：10.4155/fmc-2019-0343）

组蛋白去乙酰化酶（HDACs）在治疗癌症方面具有较好的靶标潜力，目前已批准上市了5种组蛋白脱乙酰基酶抑制剂（HDACis）用于治疗不同的淋巴瘤疾病。

团队在前期工作中设计合成了一系列新颖的含香豆素的异羟肟酸HDACis ，其中化合物6和7具有一定的抗肿瘤作用。为了提高这类化合物的活性，我们利用分子对接方法，进一步合成了26个类似化合物，其中有些新的衍生物不仅对HDAC具有显著的抑制作用，而且在4株人源肿瘤细胞上也表现出较好的抑制活性。其中化合物13a和13c抑制实体瘤细胞系的IC50值在0.36–2.91µM，而对正常细胞Beas-2B和L-02具有较低的毒性。通过免疫印迹方法显示化合物13a和13c组蛋白H3和H4乙酰化，这两个化合物对MDA-MB-231细胞抑制活性比阳性药SAHA作用更强。另外，化合物13a和13c使MDA-MB-231细胞阻滞在G2 / M期并诱导其细胞凋亡。最后，化合物13c经分子对接证实了其高效能。（来源：济南大学）