氘原子作为氢的一种稳定同位素，仅占所有天然存在的氢的约0.02%（或基于质量0.03%）。但是，氘标记化合物的使用在波谱学、有机化学、药学等多个科学领域有着重要的意义。特别是在药学方面，氘的引入在保持药物生物学潜能的同时，能够改善药物的吸收，分布，代谢和排泄（ADME），达到延长药物半衰期、降低剂量、降低研发成本的目的。因此众多课题组致力于在分子中高效且低成本的引入氘原子。

目前，氘代化合物主要是通过脱卤氘代、脱氧氘代、氢氘交换以及不饱和键的还原等方法制得。其中常用的氘源有：（1）经典氘源，NaBD₄,LiAlD₄,DCOONa,n-Bu₃SnD,D₂,Si-D类化合物等等，其使用方便但昂贵、有毒和/或易燃易爆；（2）溶剂类氘源，氘代THF、丙酮、醇、酸及重水等，其氘代率高但价格昂贵且常需要溶剂量并严格控制非氘代杂质溶剂的限度；（3）原位制备的氘源，通常使用硫醇等含活泼氢的化合物与氘水/醇进行快速的氢氘交换得到。

水作为一种绿色环保、价格低廉的溶剂，受到化工业及制药行业的广泛欢迎，但由于其氢原子均为活泼氢，与传统氘源难以兼容，目前并未有报道在水相(H₂O)中进行高效率的氘代反应。最近，华中科技大学万谦教授等人在Org.Lett.杂志上发表了他们的最新研究，题目为WaterCompatible Hypophosphites-d₂Reagents: Deuteration Reaction viaDeuterodeiodination in Aqueous Solution.发展了一种稳定、廉价且耐储存的氘代试剂：氘代次磷酸盐，以实现水相(¹H₂O）溶剂中的进行氘代反应。

在该项工作中，作者受DCl/D₂O/H₂PO₂^-(次磷酸盐)原位制备氘源^[1]，继而进行氘代反应的启发，推测不同于传统原位氘源制备中硫醇/水的自发性H/D交换，氘代次磷酸盐(D₂PO₂^-)与H₂O的H/D交换是有条件的。通过测试，具体了氘代次磷酸盐在水相中H/D交换的引发条件为pH<2.5或pH>11.7，而在pH2.5~11.7之间，氘代次磷酸盐氘含量相对恒定，考虑氘代次磷酸盐的实验室制备价格低于25 RMB/g, 这意味着这类化合物可以作为一种稳定、安全耐储存且廉价的氘源应用于水相(H₂O)氘代反应。

随后，作者对使用这一氘源实现水相氘代反应的可能路径进行了尝试。当使用Pd/C最为催化剂时，氘代率均50%左右，作者推测其可能原因来自Pd/C介导了D₂PO₂^-与H₂O的产氢过程，导致原位生成的HD气成为直接供氢体。而当采用自由基脱卤途径，水相氘代反应得以实现，其产率氘代率均可达到90%以上。

随后作者对这一方法的底物适用性进行考察，对于水溶性烷基底物及水溶性芳基底物均可达到满意效果，值得注意的是，当引入高键能共溶剂叔丁醇后，即使是部分脂溶性的烷基底物也可以取得满意效果，并且底物中羟基、羧基等例子指示，对于这类含活泼氢化合物的氘代，可以避免传统方法繁琐的保护去保护过程。此外，作者将烷基芳基底物均应用于克级合成。

最后，作者根据前期报道的次磷酸介导的水相脱卤反应机理研究^[2]，对本文涉及的反应过程进行阐述，其过程如下图所示，磷谱对反应过程的监测以及中间体IV的归属支持这一过程。(具体见SI)。

作者总结，这一水相(H₂O)溶剂中实现的氘代反应主要依赖于两点：1）弱碱性环境抑制了氘代次磷酸盐与H₂O的H/D交换，2）非氘代溶剂(H₂O及t-BuOH)的高键解离能(BDE)使得氢原子不会参与自由基反应历程，从而保证高氘代率。

参考文献：

1. Bull. Chem. Soc. Jpn. 2001, 74, 225.

2. Green Chem.2019, 21, 1122.

3. Org. Lett. 10.1021/acs.orglett.0c00001