Chem. Sci.:铁催化的烷基卤化物和格氏试剂与未活化烯烃的三组分双官能化反应

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目前,烯烃的1,2-双官能化已成为构建复杂分子的常用策略之一。然而,过渡金属催化的未活化烯烃的选择性三组分烷基芳基化仍少有报道。此外,由于铁作为催化剂具有地球储量丰富、绿色无毒等特性,铁金属在制药领域中备受青睐。尽管如此,研究人员仍未发展出铁催化烯烃的三组分1,2-双官能化方法。近日,美国马里兰大学Osvaldo Gutierre课题组报道了首例铁催化的未活化烯烃与烷基卤化物以及sp2杂化格氏试剂的三组分双碳官能化反应,并以优异的区域和化学选择性实现了烯烃的1,2-烷基芳基化或1,2-烷基乙烯基化。此外,作者利用此策略还实现了三组分的自由基烷基化/环化/芳基化串联反应,并合成了多种(杂)环化合物。相关研究成果发表在Chem. Sci.上(DOI: 10.1039/D0SC02127J)。

 


(来源:Chem. Sci.

 

如Scheme 2所示,作者假设卤代烷1与Fe物种A结合能形成烷基自由基int-1和芳基铁物种B。自由基int-1与烯烃2进行区域选择性的Giese加成反应形成瞬态仲烷基自由基int-2。然后,芳基铁物种B捕获空间位阻较小的中间体int-2得到中间体C,其经还原性消除形成所需的1,2-双官能化产物和D。最后,芳基格氏试剂3D经转金属化再次开始催化循环。



(来源:Chem. Sci.


起初,作者以碘化叔丁烷1、4-苯基-1-丁烯2和苯基格氏试剂3作为模型底物对反应条件进行研究。作者发现以Fe(acac)3(5 mol%)作为催化剂,1,2-双(二环己基膦基)乙烷L1作配体,反应能以86%的收率得到所需的1,2-烷基芳基化产物4(Table 1,entry 1)。降低催化剂的负载量(5 mol%)可以进一步提高收率至90%(entry 10)。对照实验表明,铁和配体对于反应都是至关重要(entries 11-12)。



(来源:Chem. Sci.

 

在最优反应条件下,作者考察了该反应的底物范围(Scheme 3)。该反应可耐受多种给电子和缺电子的芳基格氏亲核试剂,并以适中至良好的收率得到1,2-烷基芳基化产物4-17。重要的是,乙烯基格氏试剂也是高效的亲核体,并区域选择性地形成1,2-烷基乙烯基产物18



(来源:Chem. Sci.

 

接着,作者考察了烯烃的普适性(Scheme 4)。多种烯烃都是合适的底物,且兼容烯烃、醇、醛基、氨基、酯基等基团,反应以32-83%的收率形成目标产物19-34。内烯或者环烯底物也是兼容的,可得到产物35-37



(来源:Chem. Sci.

 

为扩大该三组分反应的合成实用性,作者将该策略拓展至1,6-二烯的自由基串联环化/芳基化反应,从而在一步反应中同时形成了三个碳-碳键(Scheme 6a)。该方法以良好的收率得到环化合物66-77,这类饱和杂环化合物普遍存在于药物分子中(Scheme 6b)。最后,该方法还适用于共轭1,3-二烯的区域选择性加成,并以高收率形成1,4-烷基芳基化产物78-79(Scheme 6c)。



(来源:Chem. Sci.

 

总结:作者以双膦铁为催化剂实现了未活化烯烃的三组分1,2-烷基芳基化反应。此外,该策略还可以在一步反应中同时形成三个碳-碳键,从而合成多种不同的碳环和杂环化合物。该方法有望应用于生物活性分子的合成以及先导化合物的后期多样化。



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