γ-丁烯内酯和γ-丁内酯广泛存在于天然产物和药物分子中（图1），因此，不对称催化合成手性功能化丁烯内酯成为了合成化学的重要部分。β, γ-不饱和丁烯内酯由于制备简单、{attr}3207{/attr}活性高，已成为一种广泛使用的前手性亲核试剂，可以在β或γ位与亲电试剂反应。

图1

从反应物角度来看，科学家们已经探索了与不同亲电试剂的不对称加成反应，包括邻醌甲基化物、乙烯基氨基甲酸酯等。对于产物，γ,γ-二取代的γ-丁烯内酯可以进一步立体定向转化构建多环骨架，通过Michael反应，aldol反应，曼尼希反应，烯丙基反应等各种类型的亲电试剂取得了很大进展（图2）。而通过过渡金属催化β, γ-不饱和丁烯内酯的γ不对称芳基化还未得到发展，这一手性γ,γ-二取代的γ-丁烯内酯骨架的产物广泛存在于药物分子和天然产物中，因此发展其不对称合成非常有价值。

图2

羰基化合物α位不对称芳基化发展得很多，但相应不饱和化合物的不对称γ-芳基化被探索地很少。难点在于α位不对称芳基化更容易进行以及β, γ-不饱和丁烯内酯容易发生二聚。根据之前作者发展的Pd催化分子间醛的α位不对称芳基化构建全C手性中心的工作，本篇文献作者复旦大学张俊良教授课题组发展了β, γ-不饱和丁烯内酯的催化γ-不对称官能化（图3）。

图3

首先对反应配体，溶剂等进行了筛选（图4），选出了最优条件达到良好的产率及优秀的ee值。

图4

然后作者对芳基溴化物亲电试剂做了普适性考察（图5），其底物普适性好，官能团耐受性强。然后考察了β, γ-不饱和丁烯内酯的γ取代基（图6）。

图5

图6

接着设计了邻胺（苄胺）的溴化物参与反应，实现了三环四氢吲哚和四氢异喹啉酮的对映选择性合成（图7）。

图7

接着作者进行了DFT计算（图8），说明了从能量上亲电试剂更利于在不饱和丁内酯的γ-位发生反应。解释了其区域选择性以及对映选择性。

图8

最后，作者实现了克级反应，合成了天然产物Boivinianin A以及进行了简单的产物转化（图9）。

图9

总结：作者报道了一种高效的Pd催化β,γ-不饱和丁烯内酯与芳基溴化物的对映选择性γ芳基化，反应具有很好的耐受性和优异的对映选择性。该方法还能一步轻松构建三环四氢吲哚和四氢异喹啉酮。DFT计算与实验结果一致，表明γ-芳基化比α-芳基化更有利。最后作者将该方法应用于天然产物(R)-(+)-boivinianinA的快速合成。

文章链接：10.1002/anie.202202046