手性α-芳基甘氨酸是合成生物活性分子的关键中间体，然而，其催化不对称合成却很少被研究。近日，上海交通大学张万斌教授课题组在Nat. Commun.发表论文，报道了一种高效的镍催化N-芳基亚氨基酯的不对称氢化反应，以高收率和对映选择性（高达98％ee）获得手性α-芳基甘氨酸衍生物。同时，克级实验可将底物/催化剂的负载量降至2000/1。并且，通过对产物的后期修饰（合成药物中间体和手性配体），进一步证明了反应的实用性。此外，通过1H NMR检测到手性Ni-H配合物的形成。计算结果表明，立体选择性是在底物接近催化剂的过程中确定的。文章链接DOI：10.1038/s41467-020-19807-5
（图片来源：Nat. Commun.）手性α-氨基酸广泛应用于制药、生物和合成化学领域。在过去的几十年中，通过相应的α-脱氢氨基酸衍生物的不对称氢化来合成手性α-烷基氨基酸已取得一定的成果。其中，最著名的例子为Knowles开发的L-DOPA工业制备方法，获得2001年诺贝尔化学奖。手性α-芳基甘氨酸是合成药物、生物活性分子以及天然产物中重要的骨架（Fig. 1a）。为了合成此类骨架，已开发出多种方法，而过渡金属催化α-芳基亚氨基酯的不对称氢化反应，是高效的方案之一。然而，由于Z/E异构体的共存以及底物的活性低，从而导致该领域研究相对较少。尽管已开发出几种克服此类缺点的策略，如引入活化基团（如N-磺酰基亚氨基酯）或使用环状亚氨基酯，但是相应的产物要么包含不易除去的基团，要么限于环状衍生物。作为替代，N-p-甲氧基苯基（PMP）底物具有易于除去的PMP基团以及多样性的优点。据报道，通过Pd、Rh和Ir过渡金属催化，已实现N-PMP的α-芳基亚氨基酯的不对称氢化反应，并且S/C的负载量高达1000/1（Fig. 1b）。迄今为止，仅有少数Ni-催化亚胺的不对称加氢反应的报道，并且亚胺底物均被N-磺酰基所活化（Fig. 1c）。氮原子上具有吸电子磺酰基可增加亚胺碳的亲电性，更易受到氢化物的进攻。在此，上海交通大学张万斌课题组报道了一种高效的Ni-催化体系，实现了N-PMP亚氨基酯底物的不对称氢化反应，从而合成手性α-芳基甘氨酸（Fig. 1d）。 
（图片来源：Nat. Commun.）首先，作者以1a作为模型底物，对手性配体、溶剂等进行了大量的筛选（Table 1）。当以Ni(OAc)2·4H2O为催化剂，(R,R)-BenzP*为手性二膦配体时，可在H2（30 bar）氛围下于三氟乙醇（TFE）溶剂中50 ℃下反应，即可获得99%转化率和96% ee的目标产物2a（entry 7）。
在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Table 2）。芳基取代不受电子效应和定位效应的影响，均可以高收率（83-98%）和高ee（90-98％）获得相应的产物2b-2t。值得注意的是，具有3-NO2取代的N-芳基亚氨基酯1k也与体系兼容，即使在较高的温度下也未观察到NO2的还原。其次，对于双取代和萘基底物，也获得出色的结果（2u-2ab，92-98％ee）。同时，改变酯基对反应性和对映选择性（2ac-2ae）没有明显影响。将酯变为酰胺基团也提供了良好的结果（2af和2ag），收率仅稍低。而杂芳基取代基（2ah和2ai）以及其它芳基取代的PMP（2aj-2am）时，均获得良好的结果。值得注意的是，产物2am是合成手性杀菌剂(R)-甲霜灵的关键中间体。
为了证明该方法的实用性，作者进行了相关的实验（Fig. 2）。首先，克级实验可将底物/催化剂的负载量降至2000/1，并获得92％收率和93％ee的2a（Fig. 2a）。其次，2a若经硝酸铈铵（CAN）脱保护，则可除去PMP基团获得手性伯胺化合物3，是合成市售药物氨苄青霉素（Ampicillin）的中间体（Fig. 2b）。随后，3若经水解获得手性α-芳基甘氨酸盐酸盐4，可进一步转化为手性化合物5，是药物依洛昔巴特（Elobixibat hydrate）的中间体（Fig. 2c）。3若经NaBH4还原，可获得相应的氨基醇6，其经中间体7可进一步转化为手性化合物8，作为不对称催化反应的配体（Fig. 2d）。若使用(S)-3经还原、溴化等可合成手性化合物9，是合成HCV NS5B聚合酶抑制剂的中间体（Fig. 2e）。活性手性金属氢化物是过渡金属催化不对称氢化过程中的关键中间体，但由于其活性高且仅痕量生成，因此很难检测和分离。在CF3CD2OD中具有不同L/M比的(R,R)-BenzP* (L)与Ni(OAc)2·4H2O (M)形成双配体配位化合物10，1H NMR和HRMS均未检测到任何单配体配位的配合物11，可能是因为它与配合物10处于平衡状态（Fig. 3a）。然后，对含有L/M（1:1）的溶液进行氢谱分析，在δ = -13.52 ppm时具有弱氢化物信号峰，且为三重峰，为其与两个等价的顺式磷原子偶合形成，从而进一步支持结构12的存在（Fig. 3b）。因此，氢化镍络合物最有可能充当催化剂。根据上述的实验和相关文献的查阅，作者提出了一种可能的反应机理（Fig. 4）。首先，在(Z/E)-1a接近催化剂12的过程中，形成配合物13的四个非对映异构体，进一步经氢化物转移产生中间体14。其次，H2与14配位形成配合物15，经σ-键置换生成配合物16。最后，释放2a以再生下一次催化转化所需的Ni-H配合物12。此外，通过TS1进行氢化物转移时会产生对映选择性。根据氢化物转移的内在机理，立体选择实际发生在适当底物配位模式以进行后续氢化物转移的阶段，这与Rh-催化不对称氢化过程相似（Fig. 5）。 为了进一步了解不对称的途径，作者对底物接近催化剂的方法进行了详细的计算研究（Fig. 6）。在这个阶段，可以有效地实现立体的区分。实际上，在可以忽略四个路径的相对能量之间差异的区域中，无障碍迁移插入大约在2.1 Å处开始。因此，立体选择性也可以在底物接近催化剂的阶段实现。
（图片来源：Nat. Commun.）
总结：上海交通大学张万斌课题组报道了一种高效的Ni催化体系，实现了N-芳基亚氨基酯的不对称加氢反应，获得高收率和优异对映选择性（高达98％ee）的手性α-芳基甘氨酸衍生物。同时，克级实验可将底物/催化剂的负载量降至2000/1。并且，通过对产物的后期修饰（合成药物中间体和手性配体），进一步证明了反应的实用性。此外，通过1H NMR检测到手性Ni-H配合物的形成。计算结果表明，立体选择性是在底物接近催化剂的过程中确定。
撰稿人：杉杉
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