分享一篇发表在ACS Chemical Biology上的文章，题目为“Quantitative Proteomics Reveals the Role of Lysine Lactylation in Lenalidomide-Resistance in Multiple Myeloma Cells”，通讯作者是来自国科大杭州高等研究院的黄河研究员，他们课题组研究方向主要蛋白质翻译后修饰和其在疾病中的作用机制。

多发性骨髓瘤 （MM） 是一种血液系统恶性肿瘤，其特征是浆细胞增殖异常。来那度胺是应对MM的主要治疗方法。然而来那度胺的长期给药会导致耐药性的问题，目前对于其耐药性的分子机制很大程度上是未知的。

本文作者试图从赖氨酸酰化的角度来研究来那度胺耐药性的机制。首先，作者通过3个月剂量不断增加的来那度胺处理MM细胞，产生了来那度胺抗性细胞（LenR）。然后，作者进行了LenR细胞和WT细胞的全蛋白质组分析，数据分析发现LenR中表现出化疗耐药相关蛋白水平升高和蛋白质拟素化调节因子表达降低，与之前对于来那度胺耐药性研究一致。

随后，作者想探究酰化对耐药性的影响，于是使用Pan抗体发现LenR中乳酰化（Kla）水平显著提高，LenR中的乳酸水平也明显升高。通过抑制糖酵解减弱Kla则可以逆转LenR中的来那度胺耐药。

于是作者使用无标记定量对WT和LenR细胞中的Kla和Kac进行了位点特异性分析。在 686 种蛋白质中共检测到 1241 个Kla位点，在3292种蛋白质中共检测到9313 个Kac位点，定量分析显示，与WT相比，LenR细胞中有133个上调的Kla位点和410个上调的Kac位点。最后作者验证了LenR组蛋白上Kla水平显着升高，并证明了其中H4K8la而非H4K8ac可以导致耐药相关基因CDK6和ECHS1的转录增强。

总的来说，本文通过定量蛋白质组学技术，研究了多发性骨髓瘤细胞来那度胺耐药性的机制，揭示了组蛋白乳酰化对耐药性的影响。

本文作者：YDP

责任编辑：LYC

DOI：10.1021/acschembio.5c00270

原文链接：https://doi.org/10.1021/acschembio.5c00270