介绍一篇发表在Nature Communications上的文章“Reprogramming the tumor microenvironment with c-MYC-based gene circuit platform to enhance specificcancer immunotherapy”。本文通讯作者是来自中山大学附属中山纪念医院的陈旭医生和林天歆教授，两位的主要科研方向包括泌尿系统肿瘤机制和转化医疗。

免疫治疗方法（如CAR-T、PD-1抑制剂等）在许多类型的癌症中取得了巨大的临床成功，但仍有很大一部分实体瘤患者获得的治疗效果非常有限，该现象一个主要假设是肿瘤内异质性（Intratumor Heterogeneity, ITH）对癌症免疫治疗疗效存在制约。该现象主要表现为抗原表达和分布不均、免疫逃逸等，且与肿瘤耐药性和癌症复发密切相关。c-MYC蛋白已被证明是ITH进展的关键协调者，癌细胞中的高c-MYC表达已被证明可以导致免疫逃逸和免疫治疗失败。因此，本文作者提出并构建了一个基于c-MYC表达感应的基因回路平台（cMSC），结合细胞间通讯系统（CtC），实现针对肿瘤异质性细胞的精准免疫治疗。

该核心基因回路的构建旨在通过感应细胞c-MYC表达水平，重编程肿瘤细胞微环境，从而增强T细胞的识别与杀伤能力，实现对肿瘤异质性细胞的全面清除。该基因回路主要包括两个部分。一是cMSC（c-MYC Sensing Circuit）：该回路包括一个双向调控系统，PaMYC启动子仅在c-MYC高表达时激活下游基因表达，PrMYC启动子则在c-MYC低表达时激活核酶（ribozyme）系统，降解目标mRNA，防止非特异性表达；此外，该回路中还置放了KLFa正反馈系统，可以增强PaMYC驱动的基因表达，提高系统灵敏度和输出强度。二是CtC（Cell-to-Cell Communication）系统：该系统利用外泌体，利用CRISPR-dCas13d系统构建工程化外泌体，可将mRNA从c-MYC高表达细胞传递至低表达细胞，实现治疗信号在肿瘤内部的扩散，外泌体表面修饰有MUC1-scFv，可靶向MYC低表达细胞，提升递送效率，克服ITH。

在分别成功构建基因回路的两个部分后，作者尝试了向肿瘤递送多种免疫激活因子mRNA，包括：STE（T细胞接合器）激活T细胞；IL-21增强T细胞活性；CCL5促进T细胞浸润；anti-PD1阻断免疫抑制通路等。该方法对肿瘤清除效果显著优于单一治疗或传统免疫治疗。在原位膀胱癌小鼠模型中，作者通过膀胱灌注AAV-cMSC/CtC治疗，50%小鼠肿瘤完全消失，生存期显著延长，且未观察到明显毒副作用，优于传统药物。作者还将该系统在患者来源肿瘤模型和类器官模型中进行测试，实验结果均表现出良好疗效，显示出了该基因回路较强的临床转化前景，尤其在c-MYC高表达的肿瘤亚型（如膀胱癌基底型）中具有优势。

总的来说，本文构建了一个智能化、可编程的c-MYC感应基因回路平台（cMSC/CtC），通过精准识别肿瘤细胞、重编程免疫微环境、克服肿瘤异质性，实现了高效、特异性的癌症免疫治疗。

本文作者：FTY

责任编辑：MB

DOI：10.1038/s41467-025-63377-3

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-63377-3