DOI:10.1002/anie.202516510

摘要：尽管轴手性烯胺在有机合成中应用广泛，但其高效合成仍然是一个挑战。在这篇文章中作者报道了铜催化内炔烃的阻转选择性氢胺化反应成功合成了烯胺基轴手性苯乙烯。该方法具有良好的官能团耐受性、区域选择性和E-选择性。机理实验和DFT计算阐明了反应机理以及对映选择性的起源。

轴手性分子不仅在医药、催化(有机催化剂和配体)和功能材料等领域应用广泛，而且广泛存在于天然产物和生物活性分子中。此前，双芳基阻转异构体的合成已经取得了重大进展，但由于旋转势垒低、构型稳定性弱和立体选择性不可控，轴手性苯乙烯(尤其是无环苯乙烯)的高效和选择性合成仍然是一个挑战。

内炔烃的不对称氢功能化是获得轴手性烯烃衍生物的最有效途径之一。目前，已经发展了有机催化或过渡金属(TM)催化的内部炔烃的阻转选择性氢官能团化,但由于难以控制区域选择性、立体选择性和对映选择性，通过内部炔烃的氢胺化来构建烯胺基轴手性苯乙烯仍然是一个挑战。

烯胺结构不仅广泛存在于在药物和生物分子中，同时也可用于各种功能分子的合成。此外，受轴手性双芳基N, P-配体(例如QUINAP和StackPhos；方案1b）特别是含有烯胺基序的配体(MAP，方案1b)的启发，作者设想烯胺基轴手性苯乙烯有望成为一种新类别轴手性配体。这篇文章首次提出了铜催化的内部炔烃的阻转选择性氢胺化反应得到了烯胺基轴手性苯乙烯(方案1c)。该方法底物适用范围广，具有良好的官能团耐受性、区域选择性和E-选择性，后续转化容易得到手性N, P-配体。

首先，作者选择内炔烃A1与羟胺B1作为模板底物来探究最佳反应条件。作者考察了不同的配体、铜源、溶剂、氢源、添加剂等对反应的影响后得到最佳反应条件如表1中条目11所示。

在得到最佳反应条件之后，作者对于底物的适用范围进行了考察。对于内炔烃而言，在萘环的C₇-位上有各种芳环取代的底物以及烷基、甲氧基、酯基、卤素等非芳环取代的底物都可以顺利的参与反应得到相应的产物。除了萘环取代的内炔烃之外，作者还考察了C₆-位有取代基的其他芳基炔烃。苯环的C₆-位上有不同的芳基以及杂芳基取代时，反应都可以顺利进行。但是当内炔烃的端位是环状或是非环状烷基取代基时，产物的对映选择性明显下降。这表明炔烃上大位阻的取代基对于抑制外消旋至关重要。在萘环的C₂-位有取代基的内炔烃也都可以被兼容。

之后，作者还探究了羟胺的底物适用范围。芳环的邻位、间位、对位有不同的吸电子或是给电子基的羟胺都是合适的底物。不对称的N-双苄基、N-苄基烷基、N-苯基烷基类型的底物也都可以顺利反应高效得到相应产物。对称的N-双苄基、N-双环己基羟胺也可被兼容。然而，N-双烷基羟胺为底物得到的产物都是消旋的产物。这表明N-取代基上的位阻可以限制分子旋转从而获得高对映选择性。

随后，为了证明该反应的实用性，作者成功进行了克级反应并且将得到的产物与不同的亲电试剂反应得到了膦、碘、酯、硫取代的产物。其中，膦取代的产物可以作为轴手性N, P-配体，作者成功将其运用到了不对称烯丙基化反应以及不对称硅氢化反应，其中不对称烯丙基化反应的ee可达75%。作者还测定了产物C27的旋转能垒与半衰期，结果表明烯胺基轴手性苯乙烯的合成是具有挑战性的因其旋转能垒较低易发生消旋。

为了理解反应过程作者进行了机理实验。自由基捕获实验排除了反应的自由基途径，氘代实验表明氢硅烷是主要的氢源，反应过程涉及炔烃与Cu-H物种之间的迁移插入。为了进一步了解反应机理，作者还进行了DFT计算。DFT计算表明生成S构型的产物所涉及的过渡态的能量更低并且B1与Int-2(S)的亲电加成是通过S_E2机理进行的，这与实验结果相符。

综上所述，铜催化的内炔烃的阻转选择性氢胺化反应是获得烯胺基轴手性苯乙烯的有效方法。该方法可以制备一系列手性阻转异构体，产率高、官能团耐受性良好、区域选择性和E-选择性好、对映选择性好。实验和DFT计算阐明了可能的反应途径和对映选择性起源。此外，所得到的产物可直接转化为手性N, P-配体，丰富了轴手性N, P-配体库。