Buchwald–Hartwig 胺化反应

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定义：

钯催化下，胺与芳基卤化物发生交叉偶联，生成胺的N-芳基化产物。

反应通式

起源与发展

1983年，T. Migita等人报道了第一个钯催化生成C(sp2)-N键的反应。大概十年后，Stephen L. Buchwald 和 John F. Hartwig两个研究团队分别独立地报道了改进的芳基溴和氨基锡烷的偶联反应，随后又报道了无锡的钯催化芳基溴与胺的偶联反应。由于他们的贡献，提供了制备C-N键的高效方法，深化了反应过程的机理，因此后来被称为Buchwald–Hartwig amination反应。

第一代反应，使用三(邻甲基苯基)磷为配体，伯胺在这样的条件下有可能经历贝塔-氢消除过程。

随后使用芳基双膦配体成为新的发展方向，例如使用DPPF，BINAP等，优势在于反应后对映体纯度不下降，这应该是由于双膦配体可以和钯进行双齿配体，有利于阻止贝塔-氢消除过程。POP类型配体应用与该反应，反应结果与双膦配体相当或更好。

近来发展等富电子、大位阻等单膦配体，也可以非常有效地进行一些Buchwald–Hartwig amination反应，甚至有的反应只需要室温，或者在想转移催化剂存在下可以在水相进行反应。

Hartwig团队发现具有双齿Josiphos类型（立体位阻与电子特性）的配体，可以解决伯胺单芳基化选择性低、需要大量催化剂等问题。

使用氮杂环卡宾作为配体进行Buchwald–Hartwig amination反应，也是非常有利的。

最早发表：Paul, F.; Patt, J.; Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 5969−5970.

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作者简介

Stephen L. Buchwald 于 1955 年生于美国印第安纳州，就读于布朗大学获学士学位。1977 年进入哈佛大学学习，并于 1982 年获得博士学位。1984 年，他作为助理教授进入麻省理工学院工作， 1993 年升为教授。多年来，他一直致力于碳·碳成键、碳·杂原子成键和新型配体设计与应用等方面的研究，并在有机化学领域获得诸多荣誉。

John F. Hartwig 于 1964 年生于美国芝加哥，从普林斯顿大学获学士学位，在加州大学伯克利分校获得博士学位 (1990 年)。同年，他作为助理教授迸入耶鲁大学工作，并在那里晋升为教授。2006 年，他转入伊利诺依大学Urbana-Champaign 分校工作。他一直致力于过渡金属化合物催化的新型反应及其机理的研究，并因此获得多项荣誉。

反应特点

1）在钮催化剂 PdCI2(o-toly13P)2 的作用下，无需有机锡化物的参与就可以顺利完成澳苯的胺化反应

2）反应过程经历了一个氧化加成、配位和还原消去的历程;

3）一个完整的 Buchwald-Hartwig 交叉偶联反应的催化体系应该包括四个主要部分: Pd-催化剂前驱体、配体、碱和溶剂

4）配体主要是一类含有孤对电子或者将键的分子或离子，它可以与具有空的价电子轨道的 Pd-催化剂前驱体按一定的组成和空间构型结合成新的结构单元

5）第一代配体 (monodentate ligands)以 P(o-tolyl)3 为代表；第二代配体 (chelating phosphane ligands) 以BINAP 和DPPF为代表；第三代配体 (electron-rich monodendate phosphine ligands)以 P(t-Bu)3 为代表

6）碱的参与是脱质子历程顺利进行的必要条件，是影响催化反应的重要因素之一

7）Buchwald-Hartwig 交叉偶联反应通常在有机溶剂中进行，例如:甲苯、二甲苯、 THF 、 DME (1 ，2-二甲氧基乙炕)、二氧六环、 DMF 、 NMP (N- 甲基毗咯炕酣)、 DMSO 等

8）在 Buchwald-Hartwig 交叉偶联反应的亲核试剂中，各类胺的活性大小为: 环胺〉伯胺〉非环仲胺。由于环胺比非环胺具有较少的介H 消除产物，因此对脂肪族环胺的研究相对较多。

反应机理

研究到目前，人们主要提出了两种可能的机理解释该反应的历程：

使用单膦配体：