近年来，基于Pd(0)/Pd(II)、Pd(II)/Pd(IV)、Pd(II)/Pd(0)和Pd(II)/Pd(II)催化的碳-碳和碳-杂成键C-H活化的发展取得了重大进展，但每个催化循环都有其优点和局限性。PhI(OAc)2是对C(sp2)-H和C(sp3)-H活化均有效的氧化剂，因其能够将Pd(II)氧化为Pd(IV)且廉价易得从而受到了特别关注。1990年，van Koten课题组利用叔丁基过氧化氢（TBHP）实现环钯N,N-二甲基苄胺络合物的氧化（Scheme 1A），并提出一种不稳定的Pd(IV)氧代中间体可以通过Pd-C键插入氧原子来生成氧化产物。1998年，Canty课题组分离并表征了由PhSeSePh氧化Pd(II)形成的稳定Pd(IV)络合物（Scheme 1B），其在高温下分解产生含碳-硒键的产物和乙烷，以及源于BzOOBz的类似Pd(IV)中间体进一步分解产生相应的氧化产物。前期，美国Scripps研究所余金权课题组报道了手性噁唑啉导向的不对称β-C(sp3)-H酰氧基化（Scheme 1C），并提出AcOOtBu通过氧化加成形成Pd(IV)中间体后，经还原消除得到酰氧基化产物。羟基脂肪酸作为一类重要的脂质广泛应用于膳食补充剂和药物中，羟基和羧酸官能团之间的距离对生物活性具有显著影响。因此，需要开发选择性氧化母体脂肪酸的合成方法。近日，余金权课题组开发了一种β-氨基酸（MPAA）配体辅助下游离羧酸的β-C(sp3)-H酰氧基化方法（Scheme 1D），该成果发表于近期J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.0c01214）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作者使用TBHP作为氧化剂考察了各种配体的反应活性，发现β-氨基酸配体可以促进β-内酯化；随后，作者进一步调整配体和反应条件使Pd(IV)中间体的还原消除偏向于酰氧基化途径（Scheme 1D）。接下来，作者选择了2-甲基丁酸1a作为模型底物进行配体设计和反应开发（Table 1）。在不存在配体时，未检测到预期的酰氧基化产物。在游离脂肪酸的β-氨基酸配体活化的芳基化和内酯化指导下，作者研究了一系列在过氧化物存在下稳定的市售β-氨基酸配体（L4-L8），其中配体L8将收率提高到44%。随后，作者对β-氨基酸配体的骨架进行进一步修饰（L9-L11），但收率未提高。为了考察刚性构象和咬入角对配体反应性的影响，作者制备了一系列基于环烷烃的顺式-双齿β-氨基酸配体（L12-L14），并发现配体L12效果最佳。此外，较低的催化负载量导致较低的收率。对照实验表明，在γ-氨基酸配体（L15）存在下，未发生反应，表明六元螯合对反应性很重要。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在确定最佳配体和反应条件后，作者考察了脂肪族羧酸的适用范围（Table 2）。与β-内酯化相比，该方法具有更广泛的适用范围并可以耐受含α-H的脂肪族羧酸。2-甲基脂肪酸、反应性较低的丙酸、含α-季碳中心的脂肪族羧酸均可以良好的收率进行β-C(sp3)-H酰氧基化。含六环、五环、四环和三环的脂肪族羧酸均具有很好的耐受性。在这些酸中，还可以耐受潜在的反应性官能团，如羰基和叔丁氧羰基（Boc）以及苯基、苯甲酰基（Bz）保护的羟基、酯、氯、氟和三氟甲基等。与其他β-C(sp3)-H官能团化相比，该方法在含两个α-甲基的情况下具有单选择性。此外，在某些情况下，转化率低导致低收率，可以检测到底物残留，而在反应过程中未观察到诸如β-内酯和β-羟基酸副产物。另外，作者还考察了酸酐的适用范围，除乙酸酐外，该方法也可以兼容其他脂肪族酸酐（包括丙酸酐、异丁酸和新戊酸酐），但效率较低。
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为了证明该方法的实用性，作者利用底物1d进行了放大实验（3.0 mmol），得到中间体β-乙酰氧基化羧酸（收率55%）后，再脱除保护基得到游离β-羟基酸（收率95%，Scheme 2）。
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此外，该方法还可以实现分子内环化制备各种内酯（Table 3）：通过改变碱并去除Ac2O，可以得到环大小不同的内酯化产物，例如γ-内酯、δ-内酯和ε-内酯。
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基于文献报道和内酯化反应结果，作者提出了可能的Pd(II)/Pd(IV)催化转化过程（Scheme 3）。首先，Pd(OAc)2与MPAA配体配位产生活性LPd(II)(OAc)。酸性底物1与Pd配位后，平衡离子Na+和MPAA配体均加速β-C(sp3)-H键环钯化形成int-I。随后，int-I与TBHP氧化加成产生int-II。在没有Ac2O存在下，int-II选择性还原消除产生β-内酯化产物。而在Ac2O存在下，int-II进行配体交换产生int-III。最后，int-III经过还原消除生成β-酰氧基化产物2并再生LPd(II)(OAc)，但不能排除SN2型反应产生最终产物。同样，对于内酯化反应，作者提出了两种可能途径：1）侧链的羧酸部分通过配体交换可以取代Pd(IV)上的OH或OtBu，再经还原消除得到内酯化产物；2）二酸中的另一个羧酸盐也可能通过SN2型反应进攻int-II的C-Pd(IV)键产生内酯化产物。珍珠通过对照实验排除了由相应的β-内酯形成酰氧基化产物的可能性：2t的β-内酯类似物在标准条件下，未得到酰氧基化产物。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
结语：
余金权课题组开发了一种Pd(II)催化下羧酸的分子内/分子间C(sp3)-H酰氧基化方法，其成功的关键在于基于环戊烷的MPAA配体的设计。该反应以廉价的TBHP作为氧化剂，操作简便且可放大，可以耐受多种α-甲基脂肪族羧酸，并且当底物含多个α-甲基时表现出单选择性。此外，作者还首次开发了对游离羧酸进行C(sp3)-H γ-、δ-和ε-内酯化的有效方法。
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