Science:加快50-80倍!强烷基C-H键

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   诚然在有机分子中,强大的、典型的惰性C-H(C-H)键的选择性官能化正悄悄地改变着合成化学。然而,没有二级C-H键竞争性功能化的主C-H键的无定向功能化是非常罕见的。烷基C-H键的硼化反应以前早有过报道,但通常反应速率缓慢并且需要底物为溶剂或过量。近日,来自美国加州大学伯克利分校的John Hartwig等研究者报道了一种由2-甲基菲罗啉连接的铱催化剂,其活性使得底物为限制试剂进行主C-H键的无定向硼化,以及当主C-H键缺失或受阻时,强的二级C-H键的硼化。相关论文以题为“Diverse functionalization of strong alkyl C–H bonds by undirected borylation”于5月15日发表在Science上。

研究亮点

1. 研究者报道了一种由2-甲基菲罗啉连接的铱催化剂,其活性使得底物为限制试剂进行主C-H键的无定向硼化,以及当主C-H键缺失或受阻时,强的二级C-H键的硼化。

2. 在生成的碳-硼键上的反应表明,这些硼化作用如何导致在有机分子以前无法在指定的位置上安装大量的碳-碳和碳-杂原子键。

背景介绍

在有机分子中无反应的C-H键上安装官能团一直是合成化学的一个长期目标。这种C-H键的反应在没有附近指导基团的帮助下,目前仍极具挑战。当前众多的反应,已知都是发生在苄基、烯丙基、仲碳和叔C-H键上,但是主C-H键的无定向官能化,它们更强,电子更少,发展得更慢。

初级烷基C-H键比二级或三级C-H键强,而比异原子或芳基环上的C-H键更是强得多。因此,主C-H键对提取氢原子或氢化物生成烷基自由基或碳正离子中间体的试剂、化学催化剂或酶的活性最低。然而,催化剂可以改变化学反应发生的地点。在具有立体位阻催化剂的情况下,一类碳烯的插入可以优先发生在主C-H键上,而不是次级C-H键上,但目前C-H键的硼化反应,仍没有一个报道对主C-H键功能化具有专一选择性的定向基团。

图文解读

烷基C-H键在惰性溶剂中的无定向硼化反应的发展研究者的长期探索,最近发现,对于芳基C-H键的硅基化,以2-mphen和2,9-二甲基菲罗啉(2,9-dmphen)为配体的催化剂比以tmphen为配体的催化剂活性更高。然而,由2-mphen和2,9-dmphen生成的铱催化剂在与B2pin2的芳烃硼化反应中,比含有tmphen的催化剂的活性低1和2个数量级。B2pin2与纯二丁基醚在[Ir(mesitylene)(Bpin)3]和2-mphen的结合催化下的反应起始速率是B2pin2与二丁基醚在[Ir(mesitylene)(Bpin)3]与tmphen或2,9-dmphen短诱导期结合催化反应的~40倍,并且B2pin2在[Ir(mesitylene)(Bpin)3]和2-mphen催化下与规整的四氢呋喃(THF)反应的起始速率比[Ir(mesitylene)(Bpin)3]和tmphen或2,9-dmphen催化的THF反应的起始速率快约~80倍。

尽管芳烃的硼化反应有这样的相对速率,图1的结果表明,2-mphen配位的催化剂比tmphen配位的催化剂在线性醚和环醚的主C-H键和次C-H键上的硼化反应要活跃得多。在含有2-mphen的催化剂作用下,速率大幅地增加意味着,同样的反应可以在可接受的速率下,以较低浓度的底物作为限制试剂,在惰性溶剂中发生。为了测试在惰性溶剂中实现纯未活化烷烃的硼化反应的可能性,研究者在环烷烃中进行了十二烷的反应,研究发现十二烷在环辛烷中的反应在100°C下在一个或两个末端位置的硼化作用形成产物。底物的硼化反应与溶剂的硼化反应的产物比大于60:1。因此,本研究其余反应均以环辛烷溶剂中进行。虽然观察到环辛烷中十二烷的硼化反应产物,但对反应随时间的监测表明,反应速率的下降速度比典型的一阶反应快得多,只有34%的底物甲基转化为烷基硼酸盐单位。研究者通过两个实验,从而验证副产物(HBpin)可以抑制反应,包括第一步额外添加副产物实验和第二步添加流动性N2以蒸发副产物。

图1 四氢呋喃和二丁基醚与不同取代的菲罗啉作为配体的B2pin2的Ir催化反应的概况

烷基C-H键的硼化作用范围 以底物为限制试剂的烷基C-H键硼化反应为条件,研究者测试了[Ir(OMe)(COD)]2和2-mphen在含有C-H键的底物上催化B2pin2反应的范围(图2)。当主C-H键缺失或被空间位阻阻断时,含有乙醚、硅醚、亚胺、氨基甲酸酯、胺、酮和缩醛功能的底物在主C-H键或未激活的次级C-H键处进行了硼化。如图2A所示,烷烃(1和3),醚(2、4、5和6),胺和胺衍生物(7-11),以及含有甲基的缩醛(12和13)都在主C-H键上进行了硼化反应。当芳基C-H键含有邻位取代基(14和15)时,烷基芳烃也在甲基上发生反应。主醇、仲醇和叔醇(16到18)在羟基的初始硼化作用后也进行了C-H键的硼化作用(图2B)。如图2C, D所示,在许多饱和碳环的次级位置(19-21)和杂环(22-23)上也发生了烷基C-H键的硼基化。与此同时,该催化剂还能使大量处于β位置的饱和杂环以杂环作为限制试剂进行硼化反应(图2D),例如24-36。

图2 烷基的主C-H键和环状化合物的次C-H键的硼化反应

C-H硼化反应的产物的转变。以上反应产物中的硼基可以进一步转变为一系列其他的官能团。研究首先对3-溴异丙基苯的硼化芳基和烷基C-H键进行了转换(图3)。在铃木偶联条件下[Pd(dppf)Cl2 (5 mol%)和K3PO4], C-Br键与硼酸反应生成37联芳基时,且C-B键是稳定的(图3,顶部)。从图3左下方的反应可以看出,芳基碳硼键可以选择性地在烷基碳硼键上反应。使用铱催化剂,在烷基C-H键上进行正式的选择性硼化反应,生成有标记和无标记的产物,从而形成芳基C-H键或C-D键(38和39)。同样地,芳基碳硼键上的选择性反应使得铜介导的卤化反应和钯催化的铃木偶联反应在芳基硼酸盐单元上有选择性地发生,使得含有完整的烷基碳硼单元的芳基氯40和芳基41至43。铜催化氧化(29)将芳基硼酸盐单元转化为苯酚44,保持烷基硼酸盐单元,而在碱性过氧化氢的标准条件下氧化形成二醇45。芳基硼键转化后,可以在芳基溴上进行氨基化或烷基硼键转化(图3,右),包括46-47的转化、43-48的转化、43-49的转化、43-50的转化。

图3 烷基C-H键上的硼化产物的衍生化

类似地,杂环在仲C-H键上的硼化反应的产物可以经过多次衍生。如图4所示,3-硼基吡咯烷酮被氟化物裂解,形成固体的,活性更强的三氟硼酸盐类似品品纳氯硼酸盐51,在金属氧化还原条件下偶联形成芳基吡咯烷52,异芳基化反应生成呋喃酰吡咯烷53,胺化生成N-Boc胺54,氧化生成醇55。氟化生成56是通过氧化和去氧氟化完成的。

图4 N-Boc 3-硼基吡咯烷的衍生化

以底物作为限制试剂进行这些反应的能力,使天然产物或含有许多C-H键和官能团的与医学有关的合成结构的硼化作用成为可能。例如,脱氢松香酸中含有一个羧酸基以及许多芳基和烷基C-H键。将羧酸转化为叔丁基酯57后,这个分子只在异丙基的甲基C-H键上的芳基C-H键上进行了硼化反应,另外三个是受阻的甲基C-H键,和亚甲基或甲基C-H键(图5)。由于这个基团远离现有的立体中心,两个非对映体形成的数量相等,但总产量足以来产生一系列58的衍生物。甲基经硼化反应得到的产物58经氧化形成相应的乙醇产物59,直接氧化很难得到。这个中间产物经过卤化(60),将溴放在异丙基最强的C-H键上,而不是在自由基溴化条件下反应活性较弱的苄基C-H键上。铃木交叉偶联形成产物61,而同源化导致链延伸形成一个烷基硼酸盐(62),它可以以类似的方式衍生,从而产生类似的同源化系列产品。在C-B键上的氨基化形成了产品(63)。

图5 脱氢松香酸叔丁基酯的硼化和衍生化。

机理研究为了对C-H键功能化过程的机理有一个初步的了解,研究者测量了底物在初级和次级C-H键上反应的动力学同位素效应(KIE)。由THF与THF-d8混合物反应确定的KIE值为2.1±0.1,辛烷值与辛烷-d18混合物反应的KIE值为3.4±0.2。虽然THF反应的值为一级动力学或一级平衡,但与辛烷反应的值显然是一级KIE。由此可见,原C-H键的裂解是不可逆的,且该跃迁态的能量高于后续的C-H键形成的能量。叔丁基辛基醚的反应速率随着底物浓度的增加而增加,进一步说明与该催化剂的反应是由于C-H键裂解步速率的增加。铑体系催化辛烷反应的KIE为2.0,说明C-H键的裂解步骤是可逆的,而选择性的主要影响来自于C-H键的形成。相比之下,本文报道的铱体系催化辛烷反应的KIE表明,选择性来自于C-H键的裂解。到目前为止,在五元和六元饱和杂环中,C-H键与杂原子的高反应性是来自特定的C-H键的硼化反应的。一组详细的DFT研究表明,在饱和碳环中,这种类型的C-H键比C-H键的反应活性更高,这是由于底物和硼基配体之间具有吸引力的非共价相互作用的结果。

为了获得2-mphen配体加速效应的起源,研究者仔细监测了铱络合物催化的反应的轮廓。研究表明,THF-d8由这个预成型的络合物催化的反应具有明显的诱导期,而诱导期可能对2-mphen配体进行修饰,生成活性催化剂。

总结展望
综上所述,研究者的体系能够以底物作为限制试剂,在有机分子中最强的烷基C-H键上以无定向的方式引入一系列官能团,并在βC-H键上引入杂原子。这些C-H键的高反应性和高选择性的结合,以及由此产生的产品的合成用途,在以前还没有观察到,需要进一步的发展,以实现这类C-H键功能化的全部潜力。这样的体系应该使主烷基C-H键的无定向硼化成为一种合成方法,从而大大扩展无定向C-H键的硼化作用,而不仅仅是芳基和异芳基C-H键的无定向硼化作用
文献信息

Raphael O, Bo S, Isaac Y, Christian E, Erik R, Sam H, John H Diverse functionalization of strong alkyl C–H bonds by undirected borylation. ScienceVol. 368, Issue 6492, pp. 736-741 DOI: 10.1126/science.aba6146

原文链接:https://science.sciencemag.org/content/368/6492/736


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