分享一篇发表于Nature Communications的文章，题目是 “An orthogonal RNA aptamer for targeted RNA regulation in phase-separated subcellular compartments”。通讯作者是来自中国医学科学院药物生物技术研究所的董婷教授、上海交通大学的张沛元教授，以及来自中国医学科学院药物研究所的刘晓辉教授。三位的研究方向分别为细胞衰老化学生物学、RNA小分子配体筛选、以及RNA体内可视化工具开发。

RNA不仅在遗传信息传递中发挥重要作用，还广泛参与到如应激颗粒等相分离亚细胞区室的形成以及功能调控。然而，现有的工具很难将RNA的定位信息与RNA的功能链接起来：如荧光RNA适配体更适合进行成像研究，RIBOTAC技术虽然可以实现RNA靶向降解，但难以精确研究相分离环境中RNA的生物功能。针对这个问题，作者建立了一套能够在活细胞中同时实现RNA追踪、定点降解并光控调节的综合平台。

作者首先用一个包含461个已知可靶向RNA 和4400个RNA结合小分子的组合筛选系统进行二维的AbsorbArray筛选，最终选定 HIV-TAR 作为适配体骨架。随后，作者对其结构进行优化，构建出更适合被RNase L介导降解的HT aptamer。在此基础上，将筛选得到的小分子与能够招募RNase L的模块偶联，从而构建了能够靶向HT的RIBOTAC小分子。

接着，作者把HT和已建立的红色荧光RNA适配体Clivia-NBSI系统拼接，构建出Clivia-HT。作者通过体外结合的方式以及双激发检测证明，NBSI与RiboA1在融合的aptamer上保持正交识别，从而实现了对同一条RNA的观察与操纵。

随后作者将这一平台应用于相分离区室的研究中。首先，他们把 Clivia-HT插入U1 snRNA，成功实现了U bodies的活细胞成像，并在RiboA1处理后观察到U1信号下降和U body数量减少，证明该系统可以在真实细胞环境中同时完成RNA成像与功能干预。

在此基础上，作者设计了光激活型和光失活型RIBOTAC，使RNA降解具备时间上的可控性。借助这一工具，作者不仅能够使ATF4 的mRNA 在特定时间点被降解，还能在另一时间点使其逐步恢复，从而在化学层面模拟了ATF4的“敲低”和“回补”。

最后，作者还将该平台拓展到lncRNA相关RNA-蛋白凝聚体的研究中，进一步证明这一体系不仅能够用于RNA的可视化和降解，还能够用来解析RNA在细胞凝聚体形成与功能维持中的具体作用。

总而言之，这篇文章建立了一套将RNA成像、靶向降解与光控调节融为一体的正交aptamer平台，从而为研究相分离环境中RNA的动态定位与功能关系提供了新的化学生物学工具。

本文作者：LYZ

责任编辑：LCX

DOI：10.1038/s41467-026-70638-2

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-70638-2