乙酰乙酸乙酯（ethyl acetoacetate, EAA）含有活泼亚甲基（α-碳），pKa约11，可在乙醇钠等温和碱作用下形成碳负离子，该碳负离子以烯醇盐形式稳定存在，并能与卤代烃发生SN2亲核取代，在α-位上引入炔丙基。炔丙基（–CH₂–C≡CH） 的引入，使分子同时具备β-酮酸酯和末端炔烃双官能团，进而可通过Click反应、环加成、过渡金属催化偶联等进行多样化的后续转化，在药物、农药及复杂天然产物合成中具有重要价值。

反应原理

反应的第一步在强碱（如乙醇钠、NaH）作用下脱除EAA的α-H，生成烯醇负离子；第二步以SN2机制与炔丙基卤代物（炔丙基溴/氯）或磺酸酯亲核取代，得到α-炔丙基化产物——2-炔丙基-3-氧代丁酸乙酯。该产物可进一步水解脱羧，转化为含炔丙基的甲基酮。

碱的选择及反应位置控制

用1当量碱时脱C2质子（pKa～11），C-烷基化发生于α-位；当用大于2当量强碱时生成双负离子，烷基化则发生在亲核性更强的C4位。经典的EAA烷基化路线选择C2位，需严格控制碱用量。

合成方法

方法一：C-烷基化（经典路线）

以炔丙基溴为亲电试剂，金属醇盐或NaH作碱，无水THF或乙醇中反应。此法直接高效。

方法二：酯交换（O-烷基化路线）

硼酸催化下EAA与炔丙醇直接酯交换，得4-(丙-2-炔氧基)乙酰乙酸乙酯，可在更温和条件下实现对炔丙基结构的引入。

方法三：磺酸酯路线

EAA在乙醇钠中与炔丙基苯磺酸酯搅拌反应8小时，制得2-炔丙基-3-氧代丁酸乙酯，产率高达85.3%。

合成流程图

α-炔丙基化产物是构建复杂分子的关键中间体。近年来的不对称炔丙基化技术已实现高对映选择性（>99% ee）的α-季碳炔丙基氨基酸酯的合成，拓展了其在手性药物和天然产物全合成中的应用前景。