分享一篇发表在Molecular Cell上的文章“Accessory subunits of PRC2 mimic H3K27me3 to restrict the spread of Polycomb domains”，通讯作者是澳大利亚蒙纳士大学的Edwina McGlinn和Chen Davidovich教授，Chen Davidovich教授的主要研究方向是基因抑制的分子机制。Edwina McGlinn教授的主要研究方向是mircoRNA与早期胚胎发育调控。

PRC2是负责催化H3K27me3的甲基转移酶，H3K27me3作为一种重要的翻译后修饰，其主要功能是维持基因沉默。已有研究显示，除了产物H3K27me3能正反馈调控PRC2活性外，PRC2自身还能够甲基化JARID2和PALI1两个辅助亚基的特定位点，模拟H3K27me3与PRC2 EED亚基的结合，进一步激活PRC2。但现有的模型无法解释Polycomb域为什么不会无限扩散。基于此，本文作者提出并证明了JARID2和PALI1的H3K27me3模拟功能是限制PRC2-H3K27me3正反馈，并探讨了这种机制在发育和基因调控中的生理意义。

首先，作者通过基因编辑构建了关键亚基位点JARID2 K116R、PALI1 K1241R和PALI2 K1558R的突变体小鼠模型。通过一系列突变体小鼠杂交实验，作者证明了JARID2 K116R有纯合致死作用，且大约一半胚胎出现了L1向胸椎的身份转变、长出异位肋骨的表型，这是典型的从后端到前端的同源异形转化（posterior-to-anterior homeotic transformation）。与之对应地，PALI1 K1241R和PALI2 K1558R的纯合子小鼠则不会出现纯合致死情况。这揭示了JARID2模拟作用的缺失会使Polycomb域的功能增强。E8.5到E9.5胚胎尾芽的RNA-seq实验显示，JARID2突变体中Hox基因激活延迟，进一步证明了Polycomb域功能过强导致基因表达受到抑制。

进一步，作者发现JARID2和PALI1双突变小鼠出现更严重的发育缺陷和同源异型转化。表明两者在调控PRC2活性方面具有协同作用。

最后，作者使用CRISPER-Cas9技术构建了JARID2 K116R、PALI1 K1241R突变体小鼠胚胎干细胞（mESC）细胞系，并通过几种互补方法检测H3K27me3水平。在双突变mESC中，流式细胞术结果显示全局H3K27me3信号大约升高了两倍。定量ChIP-Rx证明，H3K27me3从PRC2核化位点（nucleation site）向两侧扩散到Polycomb域之外。

基于上述结论，作者提出了新的模型：JARID2和PALI1通过竞争抑制PRC2的正反馈。当JARID2和PALI1被甲基化后，它们与H3K27me3竞争结合EED，阻断H3K27me3的正反馈，从而限制PRC2过度激活。

总的来说，作者发现H3K27me3模拟机制的功能并非是先前研究认为的激活PRC2，而是限制其活性。JARID2和PALI1通过这种机制在发育过程中精细调控基因表达，确保Polycomb域的正确定位。这揭示了PRC2辅助亚基的全新调控机制。为开发靶向PRC2的药物提供了潜在新靶点。

本文作者：LRB

责任编辑：TYC

DOI：10.1016/j.molcel.2026.02.011

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2026.02.011