分享一篇发表在Nature Chemistry上的文章，题目为“Discovery of chirally dependent protein modifications by D- and L-2-hydroxyglutarates”，通讯作者是来自普渡大学的W. Andy Tao教授，主要的研究方向为化学蛋白质组学等。

肿瘤代谢物2-羟基戊二酸（2HG）通常在IDH基因突变的患者中大量产生，其已被证明是癌症生存率降低的一大因素。目前主流的观点通常认为2-羟基戊二酸能够竞争α酮戊二酸的结合口袋，从而造成表观遗传上的变化，然而目前的研究主要集中于其非共价相互作用，鲜有人关注2HG能否在蛋白质上产生共价修饰并调控蛋白质功能。

本文作者通过化学蛋白质组学的策略发现了由2HG介导的手性依赖型的蛋白质翻译后修饰。他们使用了一种化学亲和富集的策略polyMAC用于富集蛋白质组中的2HG修饰，这是一种通过钛金属离子配位作用富集磷酸化肽段的方法。考虑到2HG的修饰可能会在肽段上引入额外的羧基和羟基基团，有可能被polyMAC所富集。因此，作者首先优化了制样流程中的酶切策略，从而实现对2HG修饰肽段的高选择性富集。

随后作者发现2HG修饰肽段存在手性依赖型的修饰现象，在IDH突变细胞系中产生的D手性和氯化钴诱导的缺氧条件下产生的L手性的2HG表现出明显修饰靶点不同及靶标蛋白功能的差异。

他们通过共流出实验确认了不同肽段上的2HG修饰，随后考虑到由于大量的2HG修饰发生在丝氨酸、苏氨酸等氨基酸的羟基位点上，因此作者考察了2HG修饰是否会影响以丝氨酸或苏氨酸为活性中心的激酶的生物学功能。以L2HG为例，其在蛋白激酶SLK上的修饰影响了下游蛋白的磷酸化，通过AF3建模后认为2HG修饰在其活性口袋中形成一道屏障从而阻碍了底物蛋白正常的磷酸化。

总的来说，本文作者通过化学富集法polyMAC鉴定了癌症代谢物2HG在多种氨基酸残基上产生的新型翻译后修饰，并发现了其能起到调控激酶功能的作用。

本文作者：SHL

责任编辑：ZCL

DOI：10.1038/s41557-026-02093-x

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41557-026-02093-x