分享一篇发表在Nature上的文章：Covariation MS uncovers a protein that controls cysteine catabolism，通讯作者是来自Dana–Farber Cancer Institute的Edward T. Chouchani教授以及他们组的博士后Haopeng Xiao，该课题组的研究方向是运用质谱分析和生物化学方法来探究健康或病理状态下代谢物的细胞功能。

代谢反应由蛋白质和代谢物共同参与执行。这些分子之间的调节通常是低亲和力或不基于直接的物理相互作用，使得蛋白质对代谢过程的调节显得非常复杂。为了在组学水平解析“蛋白-代谢物”的功能关系，本文作者开发了一种名为“共变化”质谱的方法，并揭示了超过3000种未被定义的蛋白-代谢物相关对。

首先，作者定义生物分子之间存在共同调节的功能关系，就依赖于这些分子在异质种群中的丰度相关性。作者这种方法已经应用在蛋白-蛋白协作功能的研究上（Cell 185, 4654–4673.e4628 (2022)）。本文中，作者想用类似的思路去研究“蛋白-代谢物”的功能关系。作者使用了163只完全基因分型的雌性DO小鼠模型，它们具有高度的遗传、蛋白质组学和表型异质性，接近人类群体。为了进一步利用这种协同性原理，作者分析了两种表现出显著的个体间代谢差异并具有广泛代谢活动的组织，即肝脏和棕色脂肪组织 （BAT），它们中存在生理学相关的主要代谢过程，并对BAT 和肝脏中的 11,868 种蛋白质和 285 种代谢物进行了质谱定量。

为了对数据进行分析，作者开发了代谢物-蛋白质共变化算法（MPCA），MPCA是一种机器学习方法，具有在线资源https://mpca-chouchani-lab.dfci.harvard.edu/。样本的遗传多样性导致了大量的蛋白质组学和代谢组学的定量差异，通过MPCA方法，作者可以推导出组织特异性共变化的代谢过程。简而言之，该方法使用Benjamini-Hochberg（BH）程序过滤每个组织中单个蛋白质和代谢物之间的丰度相关性，然后用于概括已建立的生化反应、代谢途径和转运蛋白-代谢物关系，最终获得Rhea反应网络，每种代谢物-酶相互作用都显示为代谢物和蛋白质节点之间的线。通过该方法，作者在285种代谢物和11,868种蛋白质之间，发现了3,542个以前未被阐述的相互作用关系。

进一步地，作者揭示了LRRC58蛋白对肝脏半胱氨酸利用和胆固醇的调节机制。MPCA鉴定出81种蛋白质，其丰度和次牛磺酸的丰度高度相关。和次牛磺酸丰度高度正相关的蛋白质是CDO1，它对次牛磺酸生物合成的高度控制，相反，消耗次牛磺酸产生牛磺酸的蛋白质FMO1，则和次牛磺酸丰度强烈负相关。值得注意的是，MPCA还确定LRRC58（一种在小鼠或人类细胞中尚未确定代谢作用的蛋白质）是次牛磺酸丰度的最强负相关蛋白。最后，作者通过一系列的生化实验表明，LRRC58是E3泛素连接酶的底物接头，介导CDO1的蛋白酶体降解。CDO1是半胱氨酸分解代谢分流到牛磺酸的限速酶，而半胱氨酸丰度调节LRRC58介导的CDO1降解，LRRC58的消耗可以稳定CDO1以驱动半胱氨酸的代谢并产生牛磺酸。

总而言之，本文作者开发了‘共变化’质谱方法，用于解析“蛋白-代谢物”作用关系。

本文作者：MB

责任编辑：LZ

DOI：10.1038/s41586-025-09535-5

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09535-5