介绍一篇发表在Angew上的文章，题目为“A Noncovalent Click-to-Release Strategy to Control Bond Cleavage and Prodrug Activation”，通讯作者是美国雪城大学的Xiaoran Hu和Atanu Acharya两位助理教授，研究方向分别为新型药物递送系统和计算生物学。

传统的click-to-release反应依赖共价键的形成（如IEDDA或Staudinger ligation）来触发级联的断键反应和药物释放，在药物递送、探针激活等方向具有重要的应用价值。然而，现有的策略存在一些局限性，如Staudinger ligation对氧化环境敏感、TCO-Tz的释放效率易受到副反应的影响等。近期，非共价click反应，尤其是基于超分子主客体识别的高亲和力相互作用逐渐收到关注。葫芦脲（Cucurbituril，CB）是一类大环分子，能够与金刚烷等客体形成亲和力极高的复合物，且不干扰生物体系，已被广泛应用于生物标记与成像。这类非共价结合反应具有快速、可逆的特点，作者希望将其应用到非共价click to release系统中。

作者设计了自切割的模型分子SIG1，结构中包含可以与葫芦脲结合的苄胺基团，以及一个可通过分子内环化-消除反应实现自切割并释放payload的结构单元。SIG1的苄胺基团可以插入到葫芦脲的疏水腔中，由此形成预组装复合物CB/SIG1，葫芦脲再次相当于一个“超分子保护基团”，通过空间位阻抑制了SIG1的自切割反应。

作者首先检测了葫芦脲与SIG1OMe具有较高的结合力，Ka约为106 M-1，葫芦脲的加入会抑制SIG1的自切割过程。随后，加入竞争性的客体金刚烷胺可以将SIG1从葫芦脲中置换出来，恢复其自切割活性。

后续，作者将SIG1扩展至其他苯酚类化合物上，均可以实现较好的药物释放效果。对于醇类和胺类化合物，由于离去基团的离去能力较差，难以实现有效的释放。因此，作者添加了4-羟基苄醇linker，构建了原型前药SIG2。作者将还原型亚甲基蓝（rMB）连接至SIG2中，证明葫芦脲的加入会抑制亚甲基蓝的释放，加入金刚烷胺可以恢复自切割的活性。作者也在HeLa细胞中验证了SIG2系统在药物释放中的可控性，即游离的SIG2-rMB可以在光照下引起细胞杀伤，预组装的复合物CB/SIG2-rMB几乎无毒性，添加金刚烷胺后，光毒性得以恢复。这一结果表明，非共价click-to-release可以在细胞水平上实现精准可控的药物释放。

总之，本文开发了一种基于葫芦脲-金刚烷主客体相互作用的非共价click-to-release策略，实现精确可控的药物释放。

本文作者：YAQ

责任编辑：LYC

DOI：10.1002/anie.202515594

原文链接：https://doi.org/10.1002/anie.202515594