在现阶段，还原偶联已成为一种直接从亲电试剂构建C–C键的强有力策略，其避免了对需要预先制备的有机金属试剂的需求。然而，该类反应常受限于使用非均相还原剂（如 Zn），因此具有重现性差和难以放大生产等弊端。此外，当使用均相替代物（如 TDAE）时会导致成本的提高。基于此，美国斯克里普斯研究所（Scripps Research）Donna G. Blackmond与Phil S. Baran课题组受此前对酰肼化学探索的启发，报道了利用芳基肼作为一种廉价易得的均相还原剂。该试剂可在温和且操作简便的条件下，结合镍（II）前体、联吡啶配体及大位阻的胺作碱，实现了镍催化芳基卤化物与二级烷基碘的sp²-sp³交叉偶联。通过条件优化、底物范围研究及直接对比实验，作者得出相比于基于锌的方法，该反应具有更优的产率和选择性，特别是对于杂环及富电子底物。此外，通过紫外-可见光谱、¹⁹F NMR及反应量热法等机理研究，支持了涉及肼介导的Ni^II 还原以启动Ni^I/Ni^III循环的反应路径，且反应副产物（N₂和芳烃）无害。相关成果发表在Angew. Chem Int. Ed., 2026, DOI: 10.1002/anie.9252206上（Figure 1）。 

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以碘哌啶2和溴吡啶3作为模板底物对反应进行尝试（Figure 2）。通过一系列条件筛选，作者发现当使用2 (2.0 equiv)、3 (1.0 equiv)、PhNHNH₂(1.0 equiv)、NiCl₂(dme) (20 %)、dtbbpy (20 %)、TMP (4.0 equiv.)、DMF (0.1M)、40 C反应5h，可以以66%的分离产率得到目标产物4（entry 16）。 

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

继前期研究后，作者利用反应量热法（等温和程序升温模式）深入对比了新型肼类方法与经典锌体系的差异。热流测定显示，肼体系在60°C下反应1小时完成（收率55%），活性虽略低于锌体系（30°C，收率58%），且起始温度较高（35°C vs <10°C）。苯基肼体系具有高度均相性和重现性，不同搅拌速率下的热曲线与收率一致。相比之下，锌体系受非均相性和活化不一致影响显著，低转速导致收率下降，且高温下常出现过量还原剂引发的副反应。安全评估方面，肼体系的绝热温升为17°C，程序升温模式最大传热仅9 W/L，且可通过加碱或催化剂实现“开/关”控制，符合安全标准。锌体系在理想工况下温升较低，但受副反应影响温升可达32°C。综上，使用苯基肼代替锌的替代策略，具有更高的重现性及更优的热安全性（Figure 3）。

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受上述结果的鼓舞，作者使用1或Zn作为还原剂，进行了2和3之间的大规模（十克级）反应。为了模拟典型大型反应器的能量/体积比，放大实验在1 L Optimax反应器中进行，搅拌速率设定为200 rpm（Scheme 1）。

在使用苯基肼的实验中，大约90 mmol的限量试剂3在40°C下发生转化，生成22.45 g（70%）的产物4。作为对照的锌基实验在30°C下进行以最大程度减少副反应，并使用约90 mmol的2作为限量试剂。使用锌仅获得11.20 g（35%）的产物4，这凸显了使用1作为还原剂的优势，并证明了其在大规模反应中的能力。正如预期的那样，由于均相反应条件的影响，肼基体系和锌基体系之间的差异在放大反应规模后被进一步放大。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在确定最佳条件后，作者对比了肼类与锌还原体系的底物范围（Table 1）。对于大多数底物，肼法提供了更高收率，甚至在某些使用锌的方法失效的案例中成功实现偶联。使用均三甲苯基肼可进一步提升收率。在1:1化学计量比下，氧杂环丁烷及氮杂环丁烷供体在肼法中表现优异，收率普遍超越锌方法。底物21因副反应收率中等。该方法主要适用于二级烷基碘，由于竞争性S_N反应，一级烷基和苄基卤化物收率较低（仅高活性芳基碘可用）。目前条件下，二级烷基溴/氯化物及三级烷基卤化物不适用。

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基于量热、光谱数据及文献报道，作者提出了该镍催化反应的机理。苯基肼经碱作用取代镍卤化物生成中间体39，紫外-可见光谱及¹⁹F NMR证实了该过程。39进一步去质子化诱导Ni⁰-二氮烯加合物40的形成，随歧化反应生成Ni^I物种41并释放二氮烯42。二氮烯可分解或与镍反应生成苯，该过程得到TEMPO捕获实验支持。量热及对照实验表明，Ni^I物种41对芳基卤化物的氧化加成快于烷基卤化物，且生成的Ni^I-芳基48更利于活化烷基卤化物。烷基自由基生成后被Ni^II物种捕获，经还原消除得到产物。机理分析显示，二氮烯的自分解路径（循环B）会消耗活性催化剂，抑制该路径或可进一步提高反应效率。总体而言，苯基肼作为电子供体启动了Ni^I/Ni^III催化循环（Figure 4）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，作者初步探索了肼类化学在还原偶联中的其他方向中的应用（Figure 5）。首先，作者利用该体系实现了肼与杂芳基溴的sp²–sp²偶联，收率达40–60%，拓展了钯和光化学体系以外的反应路径。其次，作者评估了烷基肼作为还原剂的潜力，叔丁基肼效果最佳（收率56%），虽成本略高，但能有效避免叔丁基与底物发生不期望的偶联副反应，显示出良好的应用前景。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

美国斯克里普斯研究所Donna G. Blackmond与Phil S. Baran课题组发展了芳基肼和烷基肼作为一类实用且经济的均相还原剂，适用于镍催化还原交叉偶联反应。这为传统的锌等非均相金属提供了一种良性替代方案。量热学和大规模实验证据表明，该方法在可扩展性、安全性和重现性方面具有显著优势。该方法能够在温和条件下实现高效的sp²–sp³键构建，具有广泛的底物兼容性，在简化药物相关骨架合成路径的同时，最大程度减少了副反应和操作复杂性。由光谱数据和定性动力学数据支持的机理过程突显了芳基肼作为均相电子供体和自由基前体的双重作用，为催化领域的进一步创新开辟了途径。

Arylhydrazines: Convenient Homogeneous Reductants for Scalable Cross-Coupling

Nils Kurig, David A. Cagan, Kaid C. Harper, Yu Kawamata, Donna G. Blackmond, Phil S. Baran

https://doi.org/10.1002/anie.9252206