戊二酰亚胺（2,6-哌啶二酮）作为重要的有机中间体，不仅用于制备N-溴代丁二酰亚胺等溴化试剂，更因其在靶向蛋白降解（PROTACs和分子胶）领域的核心地位而备受关注。其合成方法正经历从传统路线到精准构筑的演进。

一、经典合成路径

最简单的合成方法以戊二酸或戊二酸酐为原料：与氨水反应，或与尿素在邻二氯苯中加热进行亚胺化反应，均可获得戊二酰亚胺。其中尿素法的摩尔收率可达90%以上，滤液可循环使用，体现了绿色化学理念。

另一条路线以γ-丁内酯与氰化钾为原料，但氰化钾的剧毒性限制了其应用。针对传统方法的局限，新开发的戊二醇法先将羟基活化，再经氰化、水解环合，步骤简短、成本低廉，适合工业化生产。

甲酸催化法采用戊二酸类化合物与甲酰胺反应，仅需催化量甲酸即可在无溶剂条件下获得80%以上收率，操作便捷。

二、现代精准合成策略

随着戊二酰亚胺在靶向蛋白降解领域的应用拓展，其合成面临三大挑战：碱性条件下环易开、立体中心易差向异构化、氮上质子的干扰。为此，研究者发展了一系列创新方法。

C-H官能化技术让人眼前一亮。通过钯催化的γ-C(sp³)-H内酯化反应，可实现开环前体的高效环合，兼容多种官能团并精准控制反应位点。

键合反应取得突破。在C-N键形成方面，适配戊二酰亚胺的Buchwald-Hartwig偶联方案已开发成功，大位阻缺电子钯预催化剂搭配碳酸铯体系，实现了未保护底物与胺的高效偶联。铱催化的重氮化合物N-H插入反应室温下收率可达81%。

C-C键构建尤为关键。Reisman课题组报道的镍催化不对称还原交叉偶联，从α-取代酰亚胺和芳基卤化物出发，高效合成对映富集的α-芳基戊二酰亚胺，ee值可达94%。Baran团队开发的布朗斯特酸辅助镍电催化偶联，首次实现戊二酰亚胺核心的直接C-C连接，兼容敏感官能团。

点击化学也被引入，铜催化的叠氮-炔环加成反应条件温和、收率高达61%-98%，已成功应用于降解剂FPFT-2216的开发。

三、未来方向

二氢尿嘧啶类配体的出现为解决戊二酰亚胺的不稳定性提供了新思路，其合成一步完成且保持高CRBN结合力。随着合成工具箱的日益丰富，戊二酰亚胺化学正为攻克“不可成药”靶点持续注入动力。