引言

异噁唑啉是一类含有氧、氮杂原子的五元杂环骨架，广泛存在于天然产物、药物、农药及功能分子中，开发高效构建异噁唑啉类化合物的合成方法具有重要的学术意义和应用价值。烯烃与醛肟及其衍生中间体发生的[3+2]偶极环加成反应，是实现该骨架构建的一类关键策略。

反应概述

该类反应通常涉及醛肟在特定条件下转化为1,3-偶极子（腈氧化物或亚胺自由基），进而与烯烃发生环加成生成异噁唑啉衍生物：

• 反应物：烯烃（末端烯烃、环烯烃、二取代烯烃）与醛肟或硝基甲烷

• 典型条件：电化学活化、热力学环加成、光氧化还原催化

• 产物：异噁唑啉醛肟、异噁唑啉衍生物或吡啶类化合物

• 反应类型：[3+2]偶极环加成 / 自由基串联环化

主要转化路径与机理

1. 腈氧化物路径：热力学1,3-偶极环加成

在碱的作用下，醛肟（如1,1-二溴甲醛肟）可原位生成腈氧化物活性中间体，该偶极子与烯烃发生高区域选择性的1,3-偶极环加成，得到3-溴二氢异噁唑衍生物。该路径选择性优异，对非活化烯烃也同样适用。

2. 电化学活化路径：从硝基甲烷出发

青岛大学张月霞和傅爱萍团队发展了一种无过渡金属、无外加氧化剂的电合成方法，由价廉易得的硝基甲烷和烯烃一步构建异噁唑啉醛肟。硝基甲烷经电活化生成1,3-偶极离子中间体，该中间体与烯烃发生[3+2]环加成反应，同时构筑了异噁唑啉杂环骨架和肟官能团。该方法底物范围广、官能团耐受性好，具有原子经济性和步骤经济性高的突出优点。

3. 自由基途径：光氧化还原催化

在可见光或绿光催化条件下，肟类衍生物（如O-酰基肟、肟酯）可经单电子还原生成亚胺自由基，该活性物种对烯烃发生加成，进而环化生成吡啶或异噁唑啉骨架，条件温和且官能团兼容性好。

合成应用与展望

异噁唑啉醛肟是优良的合成中间体，可在温和条件下转化为腈、酰胺、酯、α-氯代肟、腙及磺酰胺等多种官能团化合物，还可经Click反应构建联异噁唑啉类结构。该方法已成功应用于除草剂安全剂双苯噁唑酸及杀虫剂中间体的合成，展现了良好的工业化潜力。

反应流程图