光氧化还原催化实现的自由基极性交叉对氧化还原活性酯进行亲核(放射性)氟化反应

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脂肪族有机氟化合物是药物,农用化学品和材料中的重要结构组分,具有重要的生物学和物理特性。出于成本,官能团相容性以及转化为放射性氟化的原因,研究人员寻求在温和方法下使用亲核试剂制备氟代烷基的方法。在大多数这些方法中,Csp3-F键的形成遵循双分子亲核取代途径(SN2机制),因此仅限于制备活化或不受阻碍的脂肪族氟化物(Scheme 1A)。氟化物的亲核性低和Brønsted碱度高,因此取代反应对氟化物的反应更为剧烈,从而导致竞争性消除。


通过碳正离子中间体(SN1机理)进行的逐步亲核氟化反应为双分子烷基氟化物的合成提供了策略,从而能够获得未活化和受阻的脂肪族氟化物。但是,碳正离子中间体的产生通常需要苛刻的BrønstedLewis酸性条件,这些条件显示出较弱的官能团耐受性并导致消除和重排途径(Scheme 1B)。为了克服这些限制,研究人员最近探索了在非酸性条件下产生碳正离子的新策略。Knowles小组介绍了一种可在TEMPO衍生的烷氧基胺底物氧化后,通过裂解来获得碳正离子中间体。尽管各种各样的亲核试剂都可与该方法兼容,但该方法并未显示可与氟化物一起使用,并且底物难以获得(Scheme 1C)。最近,Baran实验室报道了一种电化学方法,可以从羧酸中生成碳正离子(Scheme 1D)(Nature 2019573, 398)。该方法提供了来自醇亲核试剂的多种受阻醚和来自KF的烷基氟化物的四个实例。尽管该报告已大大提高了现有技术水平,但是对氧化条件的要求限制了底物范围,并且该方法未显示适用于放射性氟化。该报告紧随其后的是OhmiyaNagao和其他作者(J. Am. Chem. Soc. 2020142, 1211)公开的光催化脱羧醚合成方法。因此,还需要进一步发现和开发碳正离子产生的互补方法,以使广泛获得受阻和未活化的脂肪族氟化物(包括最新的氟化和放射性氟化)以及扩展到其他合成应用。

综上情况,作者开发一种氧化还原中性方法,用于通过N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯的自由基-极性交换生成碳正离子(Scheme 1 E)。作者选择氧化还原活性酯作为底物,因为最近有许多研究小组报告了它们通过单电子还原和脱羧并释放非亲核离去基团而用作烷基自由基的前体。作者假设通过光氧化还原催化剂的激发态对电子进行单电子还原后,所得自由基可被氧化的光催化剂氧化为相应的碳正离子,然后被氟化物捕获。该方法为脱羧氟化的自由基方法提供有用的补充,如格罗夫斯实验室所述(Angew. Chem., Int. Ed. 201554, 5241),该方法需要氧化亲电氟源或亲核氟化物源与化学计量氧化剂的结合。


作者从萘普生衍生的N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯1开始研究,因为萘普生的富电子芳烃可能与利用亲电子氟源或化学计量氧化剂的脱羧氟化条件不相容。在1W存在下用34 W蓝色LED照射1 1 mol%的IrdF-ppy3 33 equiv Et3N·3HF几乎以定量的方式提供了氟化苄2Table 1entry 1)。在没有光或光催化剂的情况下,氟化不会继续进行,从而导致原料的回收(Table 1entrys 2 and 3)。与有机光催化剂4CzIPN相比,更多的还原或氧化铱光催化剂可以胜任反应,与光催化剂3相比,它们都显示出高而减弱的反应性(Table 1entrys  4-6)。尽管发现DCM是反应的最佳溶剂,但氟化反应在THFMeCN中进行了中等至良好的收率,而后者是放射性氟化中常用的溶剂(Table 1entrys 7 and 8)。使用KF / HFIP1,1,1,3,3,3-六氟异丙醇)代替Et3N·3HF只能观察到痕量产物,而在没有HFIP的情况下使用KF观察不到产物(Table 1entrys 9 and 10)。尽管从制备的角度看是不切实际的,但由于[18F] KF18F放射化学最常用的试剂,因此该结果为可能的向放射性氟化的转化提供了支持。最后,发现该反应可扩展至4 mmolTable 1entry 11)和光催化剂的负载可以降低至0.0625mol%,而对反应效率的影响最小(Table 1entry 12)。这说明了该方法的实用性。

在优化条件下,评估了转换的范围。发现可以以良好或优异的收率获得各种伯苄基氟化物(Table 27-1315 and 16)。可以耐受在先前报道的脱羧氟化条件下容易氧化的带有富电子的底物,产生二恶唑15,苄基保护的苯酚10和硫醚11。以良好的收率生成了带有医药相关酰胺和三氟甲氧基的氟化产物(12 and 13)。这些富电子和电子中性的伯苄基邻苯二甲酰亚胺基酯是有效的底物,而缺电子的底物在高转化率下以低收率提供了苄基氟化物(14),这大概是因为单电子还原和脱羧成碳中心自由基很容易,但是氧化由于吸电子取代基,自由基对阳离子的取代是不利的。发现用具有相同取代的二级底物代替一级苄基底物可恢复反应性,并以93%的产率获得氟化产物17

针对于仲苄基氟化物的亲核氟化方法的一个普遍限制是消除了苯乙烯副产物。对于Table 2中考察的所有二级底物,观察到小于5%的消除,证明了条件温和。可以耐受包括芳基碘化物9,溴化物1633,以及氯化物1823-26。以及含叠氮化物的产品20,产率为56%,为随后在生物偶联中广泛使用的“点击”化学反应提供了反应性。此外,碱性杂环和杂芳族基团以良好的收率进行了脱羧氟化反应(1826)。

与典型的亲核氟化方法相反,该方法可获得苄基和未活化的叔氟化物。例如,与23-26的情况一样,嵌入碳环和杂环系统中的无环22以及叔苄基氟化物的产率为70-92%。同样,环状和非环状未活化叔氟化物都可以得到(27-31)。

此外,氧化还原中性的脱羧亲核氟化物也以中等至良好的产率(3233)提供α-氧基和α-硫醚基序。为了证明该方法在后期衍生化中的可行性,发现很容易地容纳氟化核糖34trillipix-衍生物35和除草剂Cyhalofop衍生物36。同样,在3738的情况下,成功地将最佳条件应用于制备二氟甲基和全氟基团,并允许合成二氟芴39,这是丙型肝炎药物ledipasvir的重要组分。

氟的掺入通常用作包括C-OHC-H键在内的几种功能的生物等排体。叔烷基N-羟基邻苯二甲酰亚胺基草酸酯可以以55%和33%的产率获得氟化叔丁基2240由于这些底物很容易从醇中获得,因此该方法代表了亲核性脱氧氟化的互补方法,通常限于伯醇和仲醇。

可能的机理为受激3E1 / 2 * = -1.28 vs SCE)与N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯A〜-1.3 Vvs SCE)进行单电子转移(SET)(Figure 1)。所得邻苯二甲酰亚胺酯自由基阴离子的裂解和随后的二氧化碳挤出生成以碳为中心的自由基B。然后自由基中间体B(对于苄基,E1 / 2ox = <0.73 V vs SCE,对于叔脂族,E1/ 2ox = 0.09 V vs SCE )被光催化剂3+IrIV/ IrIIIE1 / 2 = 0.94 V vs SCE)氧化,翻转光催化剂并提供碳阳离子C。最后,该碳阳离子被氟化物源捕获,得到所需的烷基氟化物D

许多实验观察结果为提出的机制提供了支持。对反应混合物中各个组分的Stern-Volmer猝灭分析表明,邻苯二甲酰亚胺酯以4.7×109 M-1 s-1KSV猝灭了激发的静态光催化剂,这与反应混合物的猝灭速率相似。该氟化反应的量子产率为0.37,表明链机制是不可能的或无效的。该结果与在极低的光催化剂载量(Table 1entry 12中的30.0625mol%)下氟化以高反应效率进行的观察结果相结合,表明该反应在光催化剂中不是单分子的。以及在几种已知的自由基陷阱存在下,使邻苯二甲酰亚胺叔酯41经受氟化条件,为自由基的中间体提供了证据。例如,向反应中添加TEMPO2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基)可完全抑制氟化,同时检测到TEMPO加合物42Figure 2)。在丙烯酸甲酯的存在下,观察到自由基加成产物43,同时三氟叔丁基醚30的产率降低(在丙烯酸甲酯的存在下,分离出的66%相对于19F NMR45%)。然而,氟化物未掺入43中,推测是因为与酯羰基相邻的自由基氧化是不利的。另一方面,在1.5equivs的苯乙烯存在下进行氟化反应,除直接氟化产物30外,还得到了新的氟化产物44。通过将基团B加到苯乙烯中,然后氧化所得的苄基基团并用氟化物捕获,很可能产生44。评估一系列电子分化的苯乙烯底物,以及与丙烯酸甲酯的反应结果,提供了针对另一种途径的证据,其中自由基氧化为阳离子C之前先添加烯烃


作为碳正离子中间性的测试,作者还研究了其他极性亲核试剂是否可用于脱羧取代反应。值得注意的是,以CO为中心的亲核试剂仅对反应参数进行了很小的改变即可胜任(Figure 245-48)。例如,将1,3,5-三甲氧基苯加成以生成二苯甲基45,产率为81%。该反应代表使用大量羧酸前体代替卤代烷底物而没有路易斯酸的弗瑞德-克来福特取代。同样,一些醇亲核试剂以良好的收率递送了醚产物46-48。一系列亲核试剂(包括空间受阻和亲核性较差的物种)的广泛耐受性表明了碳正离子的中介作用。

此外,作者还开展了在乙腈中进行脱羧放射性氟化反应,以避免使用二氯甲烷时出现任何潜在临床问题。使用[18F] KF / K222作为氟化物源测试CH3CN中的放射性氟化,发现先前优化的光催化剂3不再是最有效的,而IrFppy3却提供了最高的放射化学掺入(Table 3entries 1 and 4-7)。如通过放射性TLC或放射性HPLC测定的,在不存在光或光催化剂的情况下,未观察到放射性氟化(Table 3entries 2 and 3)。尽管先前已经发现HFIP对于在非放射化学条件下使用[19F] KF进行氟化是必要的(Table 1entries 10 and 11),但是HFIP的添加被证明对放射化学系统有害(Table 3entry 9)。在最佳条件下,反应特别快,在照射2分钟内即可提供[18F] 2 62%的放射化学转化率(RCC)(Table 3entry 8)。

获得[18F]2具有意义重大,因为用[18F] KF取代SN2可能会迅速形成消除副产物,从而使其合成受到困扰。作者还探讨了放射性氟化条件在其他氟化基序的放射合成中的应用,这些氟化基序使用常规方法难以获得(Table 4)。例如,放射性氟化方案适合于安装叔氟化物:在9±2RCC中获得了衍生自吉非贝齐的[18F] 30。此外,核糖类似物[18F] 34可以在42RCC中制备。

总的来说,作者开发了一种光催化方法,用于N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯的亲核氟化反应,该方法利用自由基的氧化还原活性作为碳正离子形成的途径。该方法在温和的条件下可产生多种有用的氟化基序,并且与多种官能团兼容。此外,可以将该方法转化为放射化学方案,从而能够对生物活性分子的衍生物进行放射性氟化。

Title: Nucleophilic (Radio)Fluorination ofRedox-Active Esters via RadicalPolar Crossover Enabled by Photoredox Catalysis

DOI:10.1021/jacs.0c03125


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