Manzamine类复杂吲哚生物碱是在冲绳海洋植物中分离得到的[1]。其中，Manzamine A (1)是第一个被分离出具有潜在抗癌活性的物质[2,3]。1992年，Kobayashi等人[4]最早从Ircinal A (2)出发合成Manzamine A (1)。但Ircinal A (2)复杂的多环结构给全合成带来了诸多挑战。

本文介绍Martin 在1998年发表的合成路线[5]

作者采用汇聚式策略合成并环结构。

  1、 观察目标产物Iricinal A (2)，其具有独特的顺式十三元环烯结构，为完成其构筑，作者首先设计合成了中间体6，巧妙地将各部分官能团引入目标环系中。

起始化合物5-氨基戊-1-醇为商品试剂（一般会注明commercially available），第一步首先使用二碳酸二叔丁酯[(Boc)2O]对氨基进行保护，随后硅基保护基对羟基进行保护，这里作者使用了二甲基（苯基）硅基(TBDPS)。

   叔丁氧羰基(Boc-)是常用的氨基保护基，在中性和碱性条件下很稳定，但在较强酸性条件下易发生脱保护反应。保护羟基的试剂有很多，一般而言，硅基保护基稳定性随取代基的增大而增加，其稳定性顺序大致为TBDPS > TIPS > TBDMS > TES > TMS.使用强质子酸或含氟试剂可以实现脱保护，如HCl、HF、TBAF等。

   第三步，在酸催化下，被保护的氨基与丙烯醛发生共轭加成，所得化合物4发生Wittig反应。以91%的产率得到了反式烯烃5.

通过控制Wittig试剂结构可以实现目标产物烯烃的构型控制。一般来讲，不稳定叶立德（与膦相连碳无吸电子基团）主要得到顺式产物，稳定叶立德（与膦相连碳有吸电子基团）主要得到反式产物[6]。

原则上讲，在Wittig反应中，磷氧的消除是立体专一性的，即磷与氧处于顺式半平面中间体中。对于不稳定叶立德，顺式非对映异构体优先生成，该步由动力学控制，因此不可逆。稳定叶立德其中间体可与原料相互转化，这一步由热力学控制，稳定的反式非对映异构体优先生成。

  使用三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)作路易斯酸对氨基脱保护，所得二级胺再用对甲苯磺酸质子化，6可被提纯为稳定的晶体[7]。

  接下来合成Iricinal A的多环骨架。起始原料7可由商品试剂5-羟甲基-2-吡咯烷酮制备。首先使用大位阻非亲核碱（六甲基二硅基）氨基锂(LHMDS)脱去内酰胺α位质子，随后与二氧化碳亲核加成完成羧基化。第二步使用硼氢化钠还原酰胺羰基，第三步使用碳酸钠获得羧酸盐8.

  以上各步反应均可在一个反应体系中进行（即我们俗称的“一锅”）。正如之前所提，“一锅法”策略免去了反应后续的分离提纯操作，在节约时间的同时提升了合成效率，且减少了试剂和溶剂的消耗；许多大家熟知的商业化合成路线都充分体现了“一锅法”策略的优越性。

  然而8在常规储存条件下不稳定，会缓慢发生脱羧反应而分解。

  使用2.5当量的草酰氯消除羟基，加入铵盐6，与三乙胺混合得到二级胺并与羧酸8发生酰胺化反应。

    随后是钯催化Stille偶联反应[8]，机理如下图所示。

    这里作者巧妙地使用了串联Stille / Diels-Alder反应策略一步构造了Iricinal A的三元并环结构：Stille偶联所得中间体10在甲苯中加热自发进行分子内Diels-Alder反应，反应表现了很好的立体选择性。

  在甲苯加热回流条件下，10发生分子内Diels-Alder反应产物为exo型。

  相比之下，使用其他策略立体选择性构筑三元并环结构均具有一定难度，在这里，常规的缩合反应思路可能使得很多敏感官能团受到影响，而热周环反应很好地避免了这个问题。

 然而，对11烯丙位亚甲基的氧化遇到了一些挑战。作者经多次优化，最终使用20当量CrO3和30当量3,5-二甲基吡唑得到最佳产率[9]。

该步可能的机理如下：

【参考文献】

[1] E. Magnier, Y. Langlois. Manzamine alkaloids, syntheses and synthetic approaches[J]. Tetrahedron 1998,54,6201.

[2] R. Sakai, T. Higa, C. W. Jefford, G. Bernardinelli. Manzamine A, a novel antitumor alkaloid from a sponge[J]. J.Am.Chem.Soc. 1986,108,6404-6405.

[3] H. Nakamura, S. Z. Deng, J. Kobayashi, et al. Keramamine-A and -B, novel antimicrobial alkaloids from the Okinawan marine sponge Pellina sp.[J]. Tetrahedron Lett. 1987,28,621-624.

[4] K. Kondo, H. Shigemori, J. Kobayashi, et al. Ircinals A and B from the Okinawan marine sponge Ircinia sp.: plausible biogenetic precursors of manzamine alkaloids[J]. J. Org. Chem. 1992,57,2480-2483.

[5] Stephen F. Martin, John M. Humphrey, Amjad Ali, et al. Enantioselective Total Syntheses of Ircinal A and Related Manzamine Alkaloids[J]. J. Am.Chem.Soc. 1998,122,866-867.

[6] C. Bittner, A. S. Busemann, U. Griesbach, et al.有机合成进阶·第二册[M].北京：化学工业出版社，2005：152-153.

[7] M. Sakaitani, Y. Ohfune. Syntheses and reactions of silyl carbamates. 1. Chemoselective transformation of amino protecting groups via tert-butyldimethylsilyl carbamates[J]. J.Org.Chem. 1990,55,870.

[8] J. Stille. Palladium‐katalysierte Kupplungsreaktionen organischer Elektrophile mit Organozinn‐Verbindungen[J]. Angew.Chem. 1986,98,504-519.

[9] W. G. Salmond, M. A. Barta J. L. Havens. Allylic oxidation with 3,5-dimethylpyrazole. Chromium trioxide complex steroidal .DELTA.5-7-ketones[J]. J.Org.Chem. 1978,43,2057-2059.