JACS:Cr(III)催化的芳基酰胺的C(sp2)–H炔基化、烯丙基化和萘酰化反应

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   碱金属催化的去质子化C-H活化是现代C-H活化领域中迅速发展的一部分,其中有机金属碱促使底物的C-H键去质子化,进而生成由高价金属中心组成的环金属中间体(A, Figure 1a)。然后,该中间体与R-基在金属中心结合随后经还原消除或者直接与外部亲电试剂反应以构建C-C键。不同于含有R-基的有机金属试剂,亲电试剂的种类多样且结构稳定,因此后者比前者在合成上更具吸引力。但是,共存的有机金属碱R-M通常会竞争性地亲电捕获A,为抑制这类副反应,通常需要精心设计的配体和有机金属碱。为解决了上述难题,近日,东京大学Eiichi Nakamura教授和尚睿博士发展了在化学计量的AlMe3存在下,铬(III)盐催化连有炔基、烯丙基和芳基亲电试剂与芳族和α,β-不饱和酰胺的C-H官能化反应(Figure 1b)。该策略条件温和,仅需1-2 mol%的CrCl3或Cr(acac)3作为催化剂,而且无需添加任何配体。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上(DOI: 10.1021/jacs.0c00127)。


机理实验(包括化学计量和动力学研究以及同位素效应)表明,催化循环由一系列热稳定的活性中间体组成,这些中间体上一个金属原子连有酰胺分子的两个分子,如B(X=H或E),而且其中一种铬(III)配合物C(双环金属化的中间体)参与了与相应亲电试剂的炔基化、烯丙基化和萘基化反应。
 

(来源:J. Am. Chem. Soc.

 

在本文中,作者先后介绍了炔基化、烯丙基化和萘基化反应及其关键条件,然后进行机理分析,阐明了双环金属化的铬(III)复合物C的形成及其在催化循环中的作用。
 
炔基化反应:作者首次报道了CrCl3催化乙炔溴化物作为亲电试剂的C-H炔基化反应(Figure 2)。经过一系列条件筛选,作者发现在AlMe3存在下,以N-4-甲氧基苄基-3-甲基苯甲酰胺1为底物,CrCl3为催化剂,乙炔溴化物为亲电试剂,可以88%的收率得到目标C-H炔基化产物3(1.38 g)。并且产物中没有发现甲基化产物4和二聚体副产物5
 

(来源:J. Am. Chem. Soc.

 

随后,作者考察了C-H炔基化反应的底物范围(Table 2)。除N-PMB苯甲酰胺外,N-苄基和N-甲基苯甲酰胺(89)也可以参与反应。该反应表现出优异的单选择性,可能是因为邻位的刚性炔基取代阻止了另一侧铬酰基的形成(711)。间位和对位的多种取代基都能兼容,并以良好的收率得到相应的产物(11-1618-20),然而大位阻的邻位取代基并不适用。噻吩基和烯基酰胺也是合适的底物。此外,多种硅基、芳基和杂芳基取代的炔基溴化物可以顺利反应,并以良好的收率得到相应的炔基化产物(23-32)。


(来源:J. Am. Chem. Soc.

 

烯丙基化反应:通过多种条件筛选,作者发现以Cr(acac)3为催化剂(更易溶),THF为溶剂,烯丙基溴化物为亲电试剂时,反应效果最佳(Table 3)。接着作者考察了烯丙基化反应的普适性。间位带有取代基的苯甲酰胺能以较高的收率得到相应的产物。此外,将底物中的N-PMB保护基替换成甲基、苯基等也是可行的。杂芳基以及烯基酰胺在该体系下同样兼容。



(来源:J. Am. Chem. Soc.

 

萘基化反应:作者还发现1,4-二氢-1,4-环氧-萘可作为良好的亲电试剂以提供邻位C-H萘基化产物(Table 4)。N-甲基和N-PMB取代的苯甲酰胺均能顺利得到相应产物(48-55),收率适中。富电子和缺电子的苯甲酰胺也都是有效的底物(5657)。



(来源:J. Am. Chem. Soc.

 

基于机理实验的结果和以往文献,作者提出了一个可能的催化循环(Figure 8)。起初,铝酰胺二聚体可逆地分解成单体(左上),该单体迅速与无机铬盐反应形成铬配合物III。一旦循环开始,I与炔基化铬(III)阴离子VI快速进行配体交换,形成产物VII和关键的Me-Cr(III)中间体II(即B)。II中C-H活化决速步可以经去质子化发生,进而产生第二个关键中间体III。其通过铬盐(III)/炔烃络合物IV进行炔基化反应。在此步骤中生成的溴化铬(III)与AlMe3迅速反应生成VI。它与I进行转金属化后生成酰胺铝产物VII,以完成催化循环。



(来源:J. Am. Chem. Soc.

 

总之,作者利用铬(III)盐与AlMe3作为碱裂解芳香族和α,β-不饱和酰胺的邻位C-H键,然后与相应的亲电体反应,直接将C-H键转化为炔基、烯丙基和芳基官能团。底物自身作为铬原子的配体,在催化条件下形成了含有1:2铬/酰胺的亲核铬(III) 盐复合物。因此,该反应不需要额外的配体。另外,该反应与各种官能团兼容,且底物范围广。


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