氮杂环丁烷在药物分子设计中的应用

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氮杂环丁烷类化合物是一类重要的饱和四元含氮杂环化合物,不仅是有机合成中的重要原料、中间体、催化剂,也是氨基酸、生物碱及其药物活性化合物中的重要活性单元。该结构有关的研究热点主要集中在两个方面:一是药物化学方面的研究。1929年Fleming发现的青霉素,抗菌活性极强,药理试验研究表明氮杂环丁烷结构是其药效基团,引起了人们对氮杂环丁烷结构的高度重视,青霉素越来越强的耐药性使化学家致力于合成一些具有特殊抗菌活性的氮杂环丁烷类抗生素;二是涉及手性氮杂环丁烷,利用刚性的氮杂环丁烷类化合物作为手性配体用于不对称催化反应



一. 氮杂环丁烷的物理性质[1]

大多数氮杂环丁烷是稳定的化合物,可以通过气相色谱法或快速色谱法纯化。由于环上存在取代基,氮杂环丁烷形成了具有偏离平面键角10–20度的刚性分子。氮杂环丁烷的嘧啶氮上的转化是氮杂环的主要特征,这样的转化主要发生在室温下,对应的吉布斯能约为10 kcal/mol。实验确定氮杂环丁烷环的环应变能为25.2 kcal/mol,这个数值非常接近氮丙啶环的环应变能26.7 kcal/mol。但是,氮杂环丁烷(11.29)的pKa接近吡咯烷(11.31),而不是氮丙啶(7.98)。因此,就碱性而言,氮杂环丁烷表现得像典型的仲胺


图 1 氮杂环丁烷的键长和键角



. 天然存在并具有生物活性的氮杂环丁烷化合物[1]

1955年,Fowden从铃兰和玉竹中分离得到了第一个存在于植物中的天然氮杂环丁烷衍生物氮杂环丁烷-2-甲酸,是一种重要的脯氨酸受体拮抗物,还可以用作利尿剂和强心剂。1994年从太平洋海绵体中分离得到具有蛋白激酶C抑制活性的Penazetidine A。2009年从链霉菌属菌株中分离得到了多种多种核苷类抗生素多氧菌素化合物polyoxin A,F,H和K。2017年从青霉菌中分离得到的具有杀虫活性的含有氮杂环丁烷并吲哚结构生物碱okaramine B,D和E。同年,哈佛大学Schreiber等报道了一系列具有抗疟疾活性的含有杂环丁烷结构的化合物BRD7929,BRD3444,BRD3914和BRD4592。(如图2所示)


图2 氮杂环丁烷在天然产物中的应用



三. 手性氮杂环丁烷在不对称催化反应中的应用[2]

不对称硼氢化反应:1992年Rama Rao等首次将手性氮杂环丁烷用于不对称催化反应,他们发现手性氮杂环丁烷衍生的硼试剂在对芳香酮的还原反应中有催化活性和立体诱导效应。有机锌试剂的加成反应:1993年Martens等报道了以手性氮杂环丁烷化合物催化的二乙基锌与芳香醛的不对称加成反应具有较高的立体选择性。不对称Henry反应:手性氮杂环丁烷化合物用于催化硝基甲烷与芳香醛的不对称加成反应可以获得良好的催化活性,但是立体选择性较差。不对称Diels-Alder反应:1998年Starmans等将手性氮杂环丁烷化合物用于催化环戊二烯与-不饱和醛的不对称Diels-Alder反应,获得了良好的催化效果,但立体选择性不高。不对称环丙烷化反应:1998年Starmans等用手性氮杂环丁烷络合物催化分子间的不对称环丙烷化反应,具有良好的催化效果和中等立体选择性


图3 手性氮杂环丁烷在不对称催化



四. 氮杂环丁烷在药物结构优化中的应用



4.1  3-((杂)环丁基)氮杂环丁烷:药物发现的高级合成砌块[3]
很多含氮杂环在药物结构中具有重要作用,在很多情况下,很小的结构改变能够提高配体选择性并改善药代动力学特性,比如改变环的大小,用氮杂环丁烷替换5-羟色胺受体亚型2C(5-HT2C)激动剂2a分子中的哌啶环可改善人肝微粒体(HLM)的稳定性,并降低EC50值。(图4)


 图4 5-羟色胺受体亚型2C激动剂



饱和六元杂环的稠合,桥联和螺环类似物等双环系统(图5左图)已经被证明了其在药物化学中的价值,其中一些可以在上市药物的结构中看到,例如 ,Boceprevir,Gliclazide和Ledipasvir。然而,所有这些替代物都是通过对哌啶,哌嗪和吗啉环引入额外的构象限制而获得的。基于此,Feskov等人设计了四种新型的哌啶、哌嗪和吗啉替代物,即分子4-7(图5右图),这些分子都含有不少于一个氮杂环丁烷四元环,并且引入了砜和羧酸官能团,由于存在可旋转键,与母体结构相比,这些分子更具柔性,他们开发了这类分子的克级的制备工艺。用出口矢量图(EVP)工具分析这些化合物的分子结构时,显示这些骨架结构可以考虑作为拉伸版的哌啶、哌嗪,吗啉的空间替代物,减少桥环、螺环、并环的构象限制,是一类有希望的可用于药物研发的合成砌块


图5 哌啶、哌嗪和吗啉的替代结构





4.2  多官能团螺环氮杂环丁烷在药物结构优化中的应用[4]
2017年,Pavel K. Mykhailiuk 等人设计并开发了2-取代哌啶的螺环类似物,作为合成砌块应用到药物研究中,2018年,该课题组利用类似合成方法得到了多官能团2-取代哌啶类似物,并将杂原子引入环状结构,改善化合物的水溶性以及相关药化性质。


图6  关于螺环氮杂环丁烷的工作进展



所设计合成的多官能团螺环氨基酸被引入到已知的麻醉药布比卡因(bupivacaine)的结构中,得到了化合物29、30和31(见图7),结构与布比卡因非常类似。ADME的实验参数(亲脂性(log D),在水中的溶解度和肝代谢稳定性(CLint))显示出化合物30与布比卡因之间非常相似。与之形成鲜明对比的是,类似物29和31相差很大,与布比卡因相比,它们的亲脂性更高(约1.4 logD单位),水溶性更低,并且代谢稳定性更高。结构类似的化合物29、30和31与布比卡因表现出相似的血浆蛋白结合水平(见图7右图)


图7 ADME实验参数和生物学特性





4.3   中心骨架为氮杂环丁烷的依折麦布药物研发中结构优化[5]
依折麦布是通过抑制肠道的微粒体酶酰化辅酶A胆固醇酰基转移酶(acyl-coenzyme A cholesterol acyltransferase, ACAT),降低胆固醇的肠内吸收,减缓动脉硬化的进程。是这种作用机制的首创性药物。


图 8 依折麦布的结构


先灵葆雅公司以1作为苗头化合物,通过构效关系研究得到了化合物2,对ACAT的抑制活性有所提高,但是血浆中的胆固醇水平变化不显著,因为有8个可旋转键,分子柔性太强,不利于提高构象体活性。通过构象限制和成环的方式,合成了二氢茚胺3和两种四氢异喹啉4和5以及氮杂环丁烷骨架分子6。虽然6的抑制活性比较微弱,但是通过烯醇酯和亚胺缩合的副产物8可以降低肝脏内胆固醇酯的水平和血浆内胆固醇的浓度。于是将8作为新的苗头化合物,发现C-3位的芳烷基取代对活性来说是必要的,得到先导化合物9。(见图9)经过结构微调和三期临床研究,依折麦布于2002年被批准上市,临床上用于阻止机体对膳食中胆固醇的吸收,可单剂应用,也可与他汀或贝特类药物合用治疗高胆固醇酯症

图9 依折麦布的结构优化过程



五. 含有氮杂环丁烷的已上市药物和在研药物[6]



5.1   含氮杂环丁烷的已上市药物




5.2   含氮杂环丁烷的临床试验阶段药物




六. 氮杂环丁烷的合成[1]

构建氮杂环丁烷一直以来都面临着很大的挑战。首先,氮杂四元环具有比较大的环张力,成环的能垒比较高(25.2kcal/mol),所以氮杂环丁烷是饱和氮杂环体系中最难合成的化合物之一。其次,形成的氮杂环丁烷也不稳定且产率不理想。随着人们对环状化合物与活性关系的研究,氮杂环丁烷类化合物合成方法主要包括形成C-N键成环,形成C-C键成环,胺催化的亚胺和丙二烯甲酸酯「2+2」环加成,亚胺和烯烃的「2+2」闭环加成,缩环扩环重排和氮杂环丁-2-酮(β-内酰胺)还原等方法。其中,通过形成C-N键成环构建氮杂环丁烷结构的方法比较成熟,并成为构建含多官能团氮杂环丁烷结构的方法。该方法具有原料易得,操作简单,反应条件温和等优点。目前被广泛应用于合成多取代的氮杂环丁烷化合物如氨基酸,生物碱等生物活性物质以及天然产物合成,但是该方法也存在目标产物立体化学不好控制,副反应较多,且产率不高等缺点,应用受到了一些限制。


图 9 氮杂环丁烷的合成相关分子



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