含1,6二烯的环己烯二酮在Rh(III)催化下的不对称硼化成环反应

  • A+

羰基和杂环是许多天然产物,药物,功能材料的普遍结构,过渡金属催化1,6双官能团分子(例如1,6-二烯,1,6-烯炔)的不对称环化反应是合成这一片段结构的重要手段。相比于1,6-烯炔,例如1,6-二烯的不对称关环反应具有更大的困难:两个烯烃必须要进行区分,有选择性这一问题。要求羰基对反应耐受。

近年来,有一些关于Ni,Pt,Rh催化的1,6-二烯关环异构反应有所成功(图1)J. Am. Chem. Soc2016, 138, 3310−3313, J. Am. Chem. Soc. 2018140, 7458−7461.),但是它们几乎都是通过氢转移形成分子内C-C键,缺乏了官能团的存在,限制了产物的后续转化和合成应用。

通过氢转移关环

为了增加产物的后续转化和应用,于是考虑到用外加的亲电试剂开启过渡金属催化的过程,但是在这之前,只有教授报道过外加三乙基硅烷作为亲电试剂,Pd催化的1,6-二烯硅化关环反应(图2-a),反应具有较好的对映选择性,较好地引入硅烷基官能团。

2003年,Morken教授团队报道了首例Ru(I)催化简单烯烃的不对称二硼化反应,二硼试剂选用的是B2cat2对于活性更低一些的B2pin2就无法高效完成反应。2013年,Nishiyama教授团队利用Ru(III)和NCN三个原子形成pincer(形状像钳子的络合物),这一络合物催化B2pin2和不活泼端烯的不对称双硼化反应(图2-b),在反应中,位阻较大的Rh络合物易加成在烯烃位阻小的一端,符合马氏规则。

2

然而,Nishiyama教授的这一反应不适用于1,2二取代的烯烃。本篇文献由中国科学院上海有机所的林国强,田平研究员,以及浙江大学洪鑫教授合作,于2019年发表在jacs上的工作。作者设想,使用带有官能团的底物来促进原本不活泼的烯烃来进行反应——官能团与烯烃的相互作用。如图3,作者准备了不活泼的烯烃作为原料,尝试烯烃与环己二烯酮的相互作用能促进不活泼烯烃的反应。根据之前Nishiyama教授工作的启发,反应中生成Rh(III)为中心,连接两个-Bpin的pincer。由于位阻的原因,硼化反应发生在底物不活泼的烯烃上,而不是与羰基共轭的活泼环己烯上。对于硼化的过程,有-Bpin加成到端位碳原子和2位碳原子的两种选择,为此,作者提出了这两种情况的过渡态,如图3,TS3和TS9,过渡态TS3是-Bpin加到烯烃端位C上的结果,形成六元环过渡态,生成新的五元环,较稳定。TS9是-Bpin加到2位碳上的结果, 形成的是七元环过渡态,成键的两个碳原子距离更远,环张力更大,所以反应更倾向于形成五元环的产物3。

3

作者使用1a为模板底物,对反应的催化剂种类进行了筛选(图4),最终确定了催化剂C3在rt条件下,反应24h,得到产物3a,产率和ee值都很优秀。

4

接着对1,6二烯底物进行了普适性考察(图5-1)。对单取代端烯中的R1基团进行考察,包括不同级的烷基,环烷基,烯基,烯丙基,苄基,苯基以及苯环对位带有取代基等底物,反应均能的到高产率和优秀ee值的产物。接着是一些带有杂原子官能团的取代基,例如酯基,酰基,羟基的保护基,胺基等,均有优秀的产率和ee值,R1基团换为一些天然产物的片段,反应仍然能维持良好的产率和优秀的dr值。然后作者继续考察了1,1双取代的烯烃,发现产率较低,ee值和dr值较为优秀,这说明了中间体形成大位阻的三级Rh物种也可以进行这样的分子内共轭加成反应。而此前所报道的这类反应C-B键几乎都是在烯烃端位形成,生成反马式的产物。所以这一特殊结果是有价值的。作者还探究了1,2双取代烯烃底物的反应效果,Z式烯烃没有产物产生,E式烯烃有较低的产率和优秀的ee值。将取代基变为含有杂原子的反式1,2取代的内烯,反应产率不高,但是有很高的ee值。

5-1

5-2

为了探究反应的化学选择专一性,作者做了两组控制实验,将底物的R2基团变为带有额外烯烃和炔烃,但这一基团缺少与环己二烯酮的相互作用,属于未活化烯烃(炔烃)(图6)。底物有两部分都可以构成1,6二烯,或者1,6烯炔,在标准条件下,反应更倾向于在内烯处硼化,而没有发生在更活泼的端位不饱和键上。反应生成目标产物,产率良好,ee值很高。这一实验再一次说明了环己二烯酮与烯烃的相互作用活化了烯烃。

6

根据前人的工作以及作者的实验,作者提出了如下机理(图7)。催化剂物种3通过σ复分解,和B2pin2生成单取代物种,再通过还原消除和水分子解离,得到Rh(I)化合物II,由此开启催化循环,此时有两种途径,途径1:Rh(I)与B2pin2氧化加成,生成二硼取代的Rh(III),化合物III通过SAESI− MS检测到了。接着Rh-B键与烯烃进行反马式规则的插入,形成中间体V后,进行共轭加成,通过还原消除,生成O-Bpin,质子化得到产物。途径2:Rh(I)化合物II金属中心先与烯烃络合,生成中间体VIII,同样也用SAESI− MS检测到了,然后通过氧化环金属化生成Rh(III)中间体IX,再与B2pin2发生σ复分解,还原消除,质子化,得到产物。

7

作者对硼化环化的产物做了一些转化应用(图8)。成功实现了克级反应,并将Bpin基团和羰基做了丰富的转化,使得这一方法与以前的方式相比拥有更多的转化方式和合成应用。

8

为了进一步探究Rh催化反应的机理和区域选择性,作者做了密度泛函理论的计算(DFT)。通过途径1机理的能量线图,可知途径1是有效可行的,Rh-B插入双键后,形成环状过渡态TS3所需的能量为22.9 kcal/mol,而对于1,2双取代的内烯形成TS3过渡态需要的能量很高,结果与实验结果一致。机理途径2通过环金属化需要经历过渡态TS7,这一步需要35.0 kcal/mol能量,所以反应不易通过途径2,需要能量更高(图9)

9-1

9-2

作者还对烯烃硼化的位置选择性进行了计算,硼化反应经过反马式规则比马式规则的能量更低,这些过渡态的能量大多也是由环张力引起的,5并6环的张力要小于6并6环,能量更低。这一计算结果也证明了环张力对硼化反应的位置选择性的影响(图10)

10

总结:本篇文献报道了Rh(III)催化的环己二烯酮延升的1,6二烯的不对称硼化成环反应。产物有3-4个连续的手性中心,生成独有的反马氏规则的产物。其大都具有良好的产率,优秀的dr值和ee值。反应适用于很多官能团,有利于合成应用。最后通过理论计算验证了提出的可能机理,并且提出控制环张力来控制了二烯成环反应的选择性。

文章链接:DOI:10.1021/jacs.9b05583


weinxin
我的微信
关注我了解更多内容

发表评论

目前评论:0