Green Chem.:可持续有机磷催化Staudinger还原反应

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   有机叠氮化合物是合成含氮化合物的重要中间体,常用于点击反应、Aza-Wittig 反应、Staudinger还原等反应。利用催化氢化或LiAlH4还原可将叠氮转化为胺,但是这些方法的官能团容忍性具有很大的限制。因此,Staudinger还原成为了由叠氮制备胺的常用方法。经典的Staudinger反应需要使用化学计量的三苯基膦,并产生三苯氧磷副产物,因此其原子经济性和分离纯化效果并不理想(Scheme 1a)。2012年,van Kalkeren等人使用二苯并磷杂茂代替三苯基膦,进一步发展了磷催化的Staudinger反应(Scheme 1b,Adv. Synth. Catal.2012354, 1417)。由于三苯氧磷还原为三苯基膦需要比较苛刻的反应条件,因此,研究人员开发了一些磷氧化物预催化剂来代替三苯氧磷,这些磷氧化物在Aza-Wittig或Mitsunobu等反应过程中可以被原位还原(Scheme 1d)。然而,目前已报道的有机磷催化反应往往需要使用对环境有害的溶剂以及还原剂,因此缺乏足够的绿色化学特性。


(来源:Green Chem.


近日,荷兰拉德堡德大学Jasmin Mecinović教授发展了一种绿色可持续的Staudinger反应,该反应以聚甲基氢硅氧烷(PMHS)为绿色还原剂,以可回收利用的环戊基甲醚(CPME)为溶剂,只需3 mol%的三苯基膦即可催化有机叠氮底物高效转化为胺类化合物。该反应具有广泛的官能团容忍性,而且无需使用柱层析进行纯化,并且可以实现克级规模的制备。相关研究成果发表在Green Chem.上(DOI: 10.1039/C8GC02136H)。


首先,作者以4-硝基苯乙基叠氮为底物对反应条件进行了筛选(Table 1)。以PMHS为还原剂、甲苯为溶剂,3 mol%的磷催化剂1-4以及三苯基磷均可顺利催化4-硝基苯乙基叠氮到4-硝基苯乙胺的转化过程。作者发现,以CPME为溶剂、3 mol%的三苯基磷为催化剂,在加热回流条件下反应可以97%的产率获得目标产物(Entry 10)。以三苯氧磷为催化剂或去除PMHS时,反应均不能发生。


(来源:Green Chem.


紧接着,作者对反应的底物适用性进行了研究(Scheme 2)。结果显示,该反应具有优异的官能团容忍性,硝基、烯基、氰基、酯基、酰胺、酮、苄基、杂环等官能团在反应中均可耐受。另外,作者发现该反应条件同样适用于脂肪族叠氮化物,并且空间位阻对反应具有一定的影响。增加三苯基膦的用量可以使二级叠氮化物以良好的产率转化为相应的目标产物。而三级叠氮化合物不能发生反应。


(来源:Green Chem.


为了进一步验证该反应的实际应用价值,作者在克级规模下对该反应进行了考察。4.84-硝基苯基叠氮(25 mmol)和3.7克苯乙基叠氮(25 mmol)可分别以97%88%的产率转化为相应的胺盐酸盐,而且无需柱层析纯化即可达到>98%的纯度。


最后,作者提出了该反应可能的反应机理:首先,三苯基膦与叠氮反应生成氮叶立德中间体并释放一分子N2,氮叶立德进一步被PMHS还原形成硅基胺物种和三苯基膦,最后硅基胺发生水解得到胺。


(来源:Green Chem.


结语:荷兰拉德堡德大学Jasmin Mecinović教授发展了一种三苯基膦催化的Staudinger反应,该反应使用聚甲基氢硅氧烷为绿色还原剂,环戊基甲醚为绿色溶剂,具有广泛的官能团容忍性,并且可以在克级规模下进行反应,无需后处理和纯化过程。


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