给大家分享的研究进展是近期发表在JACS上的工作，题为：A Macrocyclic Ruthenium Carbene for Size-Selective Alkene Metathesis。在该工作中，作者借助调控配体的思路，合成了一种结构新颖的大环配体，发展了基于该配体的Ru催化的烯烃复分解反应，部分解决了烯烃复分解反应中烯烃的交叉反应选择性问题。该工作的通讯作者是来自于美国纽约州立大学的Steven T. Diver。

烯烃复分解反应，在有机合成方法学的底物制备，天然产物全合成，以及高分子合成中占据着举足轻重的地位。在方法学中，烯烃复分解反应通常用来合成难以通过消除反应构筑的双键，或者利用环张力或者熵驱动合成二烯或者结构更为复杂的烯烃，尤其在天然产物合成中，烯烃复分解的分子内版本——关环复分解反应更是用来构建具有环张力中环结构的强有力工具。同时，基于烯烃复分解发展的烯炔复分解更是能够合成不同取代的共轭二烯，大大扩充了Diels-Alder反应的底物库。而在高分子领域，烯烃复分解则是能够合成一系列碳主链的聚合物，为制备一系列不同性质的高分子奠定了充分的方法学基础。

图 1 Hoveyda发展的Z构型选择的烯烃复分解

而在烯烃复分解反应发展以来，有两个问题一直是化学家希望得到解决的，一是烯烃复分解的立体选择性问题，即生成双键的E/Z选择性，第二个问题是交叉烯烃复分解反应的选择性，即在使用不同取代模式的烯烃情况下，能否专一地得到交叉复分解的产物。第一个问题在近年来被Hoveyda发展的Mo催化剂得以部分解决（图 1）。一般而言，烯烃复分解反应的E/Z选择性由相应的过渡态决定，由于生成E构型的反应能垒低于Z构型，受到位阻因素的调控，一般E构型的产物是主要产物，而想得到Z构型的产物则相对困难，Hoveyda通过合理的配体设计，基于配体的空间位阻调控，发展了以生成Z构型为主的Mo催化的烯烃复分解反应。而对于第二个问题，交叉烯烃复分解的选择性问题则一直是一个挑战。因为，在以往的烯烃复分解反应中，虽然可以通过烯烃的取代模式或者基团的电性调控来实现交叉复分解反应，但这种经验性的底物调控并不能彻底地解决交叉反应性的问题，底物也有相当的局限性。而且对于容易发生复分解自身二聚反应的烯烃来说，在反应体系里面使用两种同类型的烯烃，往往只能得到统计分布的产物。该问题一直难以解决的核心在于催化剂的设计。催化剂从组成的角度来看，是由过渡金属中心以及配体组成，而配体往往能起到调控过渡金属中心反应性以及提供化学环境的重要作用。设计一种能识别烯烃上基团大小的配体，可以使得交叉复分解反应能够识别出烯烃的大小。此前，由于缺乏系统性的研究，这一问题一直难以得到解决。在本篇工作中，作者很巧妙地设计了一种大环的卡宾型配体，使得相应的Ru催化剂能够识别出烯烃上的取代基大小，在一定程度上解决了同类型烯烃的交叉反应选择性问题。

图 2 烯烃分类以及反应选择性经验总结

在2002年，Grubbs课题组对交叉的烯烃复分解反应进行了详细的系统性研究，他们将烯烃根据反应的难易程度分为四类，命名为Type I，Type II，Type III以及Type IV烯烃（图 2）。他们发现，任意不同类型的烯烃之间反应，可以得到较好的交叉产物，但如果是Type I类型中的任意两个烯烃反应，产物服从统计分布，没有选择性。为了解决这一问题，作者选择使用大环配体，因为大环配体能够提供充分的化学环境，通过分子间的相互作用起到识别基团大小的作用。然而，大环配体有一个问题就在于，大环配体一般不具备环张力，其多重构象往往难以发挥相应的调控作用。因此，要找到一种即具有一定结构刚性，又有比较单一构象的大环是本次研究的重点（图 3）。

图 3 作者设计的大环配体以及催化剂

作者设计了带有二苯并呋喃结构的大环配体，其合成步骤如下（图 4）。首先，作者使用带有乙二胺结构的苯基硼酸酯与碘代苯基呋喃物种，通过Suzuki偶联反应一步构建大环，得到中间产物3，随后，与原碳酸酯反应，将乙二胺结构转化为卡宾前体结构4。该大环结构有两个特点：第一，苯环上的甲基能够起到位阻的调控作用，第二，苯基呋喃的引入，使得大环具有了相当的刚性，减少了不必要的配体构象，综合这两个特点，大环具备了基团大小的识别能力。最后，将合成的配体4与已知的Grubbs C590催化剂反应，能以68%产率得到目标催化剂，并得到了催化剂的单晶结构（图 5）。

图 4 配体的合成路线

图 5 催化剂合成结果

随后，作者将这一催化剂用于反应活性测试。作者发现，针对分子内关环反应以及富电子烯烃的分子间复分解反应（图 6），该催化剂的活性比之前的催化剂，从速率常数的角度要低2-3数量级，这一实验数据证实了其配体对复分解反应能够起到相当的抑制作用。且相同的Type I烯烃的自身复分解反应，一般其转化率都很低（图 7）。

图 6 分子内关环与富电子烯烃反应性测试

图 7 Type I烯烃反应性测试

但当作者尝试将Type I型的不同烯烃反应时（图 8），相比于之前的催化剂，新合成的催化剂具有了一定的选择性，而且两个取代基的基团尺寸区别越大，则反应的选择性越好。尤其是丁基取代的烯烃与三苯基硅基取代的烯丙基烯烃反应，选择性能从原来的1:1提高到21:1。但是从大部分的实验数据来看，选择性并没有获得本质的提高。且得到的交叉产物的立体化学，作者没有进行更为细致的研究。

图 8 交叉反应性测试

为什么使用大环配体后，反应具备了一定的尺寸选择性？虽然作者在文章中没有给出详细的机理研究，结合之前Grubbs的研究，笔者认为，该选择性来自于动力学与热力学的控制。Type I型的烯烃，其自身的复分解产物具有一定的可逆反应性，在反应体系中有一定程度的平衡，因此，对于小基团取代的烯烃，对应产物是可逆的。然而对于大基团取代的烯烃，由于大配体的位阻控制，使得基于该动力学的调控下，大基团取代的烯烃难以与自身发生反应，因此，大基团取代烯烃只能与小基团取代烯烃反应，生成交叉产物，且交叉产物是双取代烯烃，热力学上更稳定，因此基于该热力学驱动，小基团烯烃以及其自身产物不断与大基团烯烃反应，最终转化为交叉产物。

综上，在该研究中，作者合成了一种卡宾型的大环配体，旨在解决烯烃复分解当中Type I类型烯烃的交叉反应选择性问题。该工作为后续的配体设计提供了一定的指导，具有一定的借鉴意义。

作者：TZY 审 校：WS

DOI: 10.1021/jacs.0c00081

Link: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c00081