本文作者通过在钯催化的ArX（X=Cl，OTf）与氰酸钠的交叉偶联反应中引入醇，实现了芳基氨基甲酸酯的高效合成。在这种转化中使用芳基三氟甲磺酸酯作为亲电组分，可以扩大直接合成芳基异氰酸酯的底物范围。该方法可直接获得聚氨酯材料的主要氨基甲酸酯保护基、硫氨基甲酸酯和二异氰酸酯前体。
氨基甲酸酯存在于生物活性组分和聚合物中，是有机合成中有价值的保护基团。因此，合成氨基甲酸酯的方法很多，包括酸酐和氯甲酸盐的氨解，胺与二氧化碳和卤代烷的偶联，醇与异氰酸酯的反应。这些方法通常是在醇存在下，通过Hofmann、Curtius、Lossen、和schmidt重排或硝基芳香化合物的还原羰基化反应原位生成的。然而，这些方法的底物范围有限，反应条件苛刻，制备步骤多，或者缺乏现成的原料。现有方法的缺点促使人们开发了新方法来合成这些重要基团。异氰酸酯阴离子与芳基亲电试剂或亲核试剂的过渡金属催化反应已显示出在氨基甲酸酯合成中获得相应芳基异氰酸酯中间体的潜力。此前，Tkatchenko表明Ni(0)催化剂可促进简单的芳基卤化物与氰酸钾的交叉偶联。虽然这是在交叉偶联反应中使用异氰酸酯阴离子的第一个实例，但氨基甲酸酯产物的收率较低。最近，Baghersad报道了Cu催化的硼酸与相同氰酸酯源的反应。虽然该方法可以提高氨基甲酸酯的收率，但在醇和芳香亲核试剂中，底物的范围都受到限制。在这项工作完成期间，Ma引入了一种相关的Cu催化原位生成芳基异氰酸酯的方法，其中芳基溴化物和碘化物被用作亲电试剂。虽然芳基卤化物的底物范围很广，但作者报道它们不能制备N-Boc取代胺。此外，其他醇的使用范围也很窄。于是本文报道了钯催化的芳基氯和三氟甲磺酸酯与氰酸钠的交叉偶联提供了异氰酸芳基酯，可以将其原位捕获，用一锅法生产相应的脲。作者认为，这可以推广到以醇为亲核捕集剂合成芳香族氨基甲酸酯[eq 1]。描述了从芳基氯化物和三氟甲磺酸酯钯催化合成芳基氨基甲酸酯（包括六个最重要的氨基甲酸酯保护基团）的通用一锅法。
接下来就是筛条件和扩底物了，这就比较容易了，该课题组这时候对钯催化下各种交叉偶联偶联反应条件已经做了很多研究了。对于N-芳基脲的合成，该课题组已经证明了苯酚作为亲核剂加入到苯基氨基甲酸酯中间体中，拓宽了反应的底物范围。其他醇的使用将探究出合成N-芳基氨基甲酸酯的一般条件。在此基础上，作者以甲醇为亲核捕集剂，研究了钯催化的2,4-二甲氧基-5-氯嘧啶与氰酸钠的交叉偶联，没有观察到直接的C-O交叉偶联反应的产物（烷基-芳基醚），并且以86％的收率获得了所需的N-芳基-O-烷基氨基甲酸酯(Table 1, entry 1a)。在将Pd2dba3引入反应混合物之前，必须先将其与L1预热，并使用三乙胺作为添加剂来获得高产率的过程。使用较长链的伯醇不会影响反应过程，并且相应的氨基甲酸酯的收率为82-92％(Table 1,entries 1b, 1c)。可以使用带有三烷基甲硅烷基官能团的醇，从而可以得到三甲基硅乙氧基氨基甲酸酯(Table 1, entries 1d, 1e)此外，当使用仲醇(Table 1, entries1f-1i),时，以较高的收率（79-89％）获得氨基甲酸酯产品，包括在空间上要求更高的在β位分支的醇，例如2-金刚烷醇和 L-薄荷醇(Table 1, entries 1g,1h)。反应中也可以使用酚类，但是，所得产物的稳定性明显较低。N-芳基-O-苯基氨基甲酸酯的分离通常存在问题，因为这些产物在硅胶色谱纯化过程中发生了分解。但是，使用4-氟苯酚可以分离出更稳定的氨基甲酸酯，收率为90％。可以将上述交叉偶联条件应用于芳基亲电试剂的序列。带有酯，未保护酸或仲酰胺的芳基氯化物(Table 1, entries 1b, 1g and 1k)已成功转化为相应的N-芳基-O-烷基氨基甲酸酯。异氰酸酯阴离子加到Pd-X中间体上是催化循环中最困难的步骤。因此，芳基溴化物的反应性低于相应的芳基氯或三氟甲磺酸酯。尽管能够偶联缺电子的芳基溴，3,5-双（三氟甲基）溴苯以93％的收率获得了相应的氨基甲酸酯产品(Table 1, entry 1l)，但在此也观察到了相同的趋势。在标准条件下，带有一种或两种大体积邻位取代基的芳基氯通常反应性较低，以较低的产率生成相应的芳基氨基甲酸酯。我们认为转金属化是催化循环的困难步骤，因此作者认为改用芳基三氟甲磺酸酯可能会改善这种情况。但事实上，在2-苯氧基乙醇存在下2,6-二甲基苯基三氟甲磺酸酯的偶联反应的氨基甲酸酯产物收率为74％，而没有观察到相应的芳基氯的产物 (Table 1, entry 1j)。
接下来，作者试图将该方法应用于合成广泛使用的叔丁基氨基甲酸酯（Boc）官能团。（这是亮点啊，毕竟马大为的那篇文章就是第15个引文还没研究出来）虽然第一组条件允许使用伯醇和仲醇高效合成氨基甲酸酯，但使用1.2-5倍过量的叔丁醇仅以低收率（<50％）获得相应的Boc保护的苯胺。该结果与异氰酸酯对叔醇的反应性显着降低相一致。但是，使用叔丁醇作为溶剂，可以60-94％的收率得到所需的叔丁基氨基甲酸酯(Table 2)。此外，无需预热Pd2dba3和L1或使用三乙胺作为添加剂。这些反应条件对醛基和氰基以及各种杂芳基亲电试剂有耐受性(Table 2, entries 2c-2i)。
尽管上述条件 (Tables 1and 2)在对于芳基亲电试剂和醇亲核试剂均显示出较宽的底物范围，但它们不适用于某些醇，例如苄醇或三氯乙醇，在这些条件下情况会降低氨基甲酸酯的产量。此外，当我们尝试使用硫醇作为底物时，观察到直接C-S交叉偶联（硫醚）的副产物，而不是芳基甲酸氨基甲酸酯。因此，我们尝试像以前一样利用氨基甲酸苯酯，然后用乙醇或硫醇置换(Scheme 1a)。不幸的是，这种方法并不通用。我们认为，需要一种更具反应性的中间体来扩大这些反应的范围，这种中间体仍然可以在原位高效地生成。芳基异氰酸酯是这些反应所需的理想反应中间体。不幸的是，在我们先前的工作中，它们的合成对于空间位阻芳基氯化物和许多杂芳基氯化物的成功率有限。我觉得吧上面两段就是说不能经过(Scheme 1a)这个中间体和硫醇反应合成S-硫代氨基甲酸酯，这句话我不知道对不对，标红一下，求大神们指点。实际上，从芳基氯化物切换为芳基三氟甲磺酸酯可以使用范围更广的异氰酸芳基酯 (Scheme 1b)。
接下来就开始用着scheme 1展示的两种途径扩底物了，作者可是很认真在扩，扩底物过程写了一大推，这里我就不放上来了，直接简单粗暴上图了。
总而言之，我们已经表明，在芳族氯化物和三氟甲磺酸与异氰酸钠的钯催化交叉偶联中，使用醇作为亲核试剂可获得多种氨基甲酸芳基酯产品，并且产物收率高。通过使用芳基三氟甲磺酸酯代替芳基氯化物扩大了原位直接用异氰酸酯偶联方法生成芳基异氰酸酯的底物范围，从而允许使用与交叉偶联条件不相容的醇和硫醇。（最后一句是大黑翻译的完全没看懂啊，求指点）。Palladium-Catalyzed Synthesisof N‑Aryl CarbamatesEkaterina V. Vinogradova, Nathaniel H. Park, Brett P. Fors, and Stephen L. Buchwald*
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