Mitsunobu Reaction-替代方法及底物范围的扩大

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Mitsunobu Reaction替代方法及底物范围的扩大

Mitsunobu反应操作简便,反应温和,底物普适性广,是应用最广泛的人名反应之一。在偶氮化合物和膦类化合物的存在下,Mitsunobu反应可用于构建C-O,C-S,C-N和C-C键。尽管Mitsunobu反应优势明显,但是其仍然面临一些挑战,比较突出的两个挑战:

(1)化学计量的偶氮化合物和膦类化合物的使用,以及肼类化合物和膦类氧化物副产物的生成,(偶氮类化合物在加热条件下或其它因素影响下有爆炸的危险)

(2)底物范围的限制,一般 pKa值小于 11的酸性亲核试剂才可进行有效的转化。(对亲核试剂的酸度有要求,基本上需要pKa ≤ 15,小于11是最理想的选择)

Mitsunobu Reaction替代方法

其次反应操作过程中需要慢慢滴加反应试剂。因此,发展安全易操作的醇的脱氧亲核取代显得很有必要和意义。最近来自上海有机所的Xiao团队报道了Ph3P/ICH2CH2I体系用于醇类底物的高效脱氧取代反应,构建C-O, C-N, C-S和C-X (X = Cl, Br, and I)键。

作者首先进行了构建C-N键和C-S键的反应研究。该反应体系不仅对苄醇有良好的包容性,脂肪醇也可较好地参与反应。此外,亲核试剂可以是芳胺,咪唑,叠氮酸,也可以是芳基硫酚,也可以是烷基硫醇。最高可以达到定量的产率。

作者接着进行了构建C-O和C-X键的研究。从下图可以看出,苄醇或脂肪醇可以高效地与酚的钠盐,醇的钠盐,羧酸钠盐以及卤素的钠盐或四丁基卤素铵盐反应,产率最高可达到99%。

除了1,2 -二碘乙烷,其它的1,2 -二碘乙烷衍生物也可很好地进行反应(图4)。

该方法还可用于氧标记醇的合成。

作者提出了如下的反应机理。

最终的取代反应应该是通过SN2过程,因为化合物S-1W的氯带反应构型出现了反转。

Chem. Commun., 2018,54, 7034-7037, DOI: 10.1039/C8CC03856B.

 


Mitsunobu Reaction底物范围的扩大

为了解决底物的限制,更广泛的运用该反应,在过去一段时间,化学家们陆陆续续开发了多种多样新颖的膦类化合物和偶氮化合物,尽管取得了一些进步,然而含氮类底物仍然局限于芳香族含氮杂环类化合物。

来自内美国内华达大学拉斯维加斯分校的Jun Yong Kang团队报道了NHP-butane/ADDP组合可有效实现碱性胺的高效Mitsunobu反应,当然酸性的底物也可很好地进行反应。

首先来看一下使用苯甲醇作为底物,胺的普适性。从下图结果可以看出,不管是哌嗪类底物,还是哌啶类底物,以及普通的苄胺类底物,都能很好地参与反应,产率最高可达到92%。

作者随后尝试了酸性的亲核试剂,结果也不错,酸,苯酚,苯硫酚等底物都可较好地适应该反应体系,产率最高可达到93%。

接着作者重点考察了醇类底物。.

J. Org. Chem.2017, 82, 6604−6614.

转自 有机合成路线



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