走进天然产物生物合成

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天然产物是自然界的生物体在进化过程中为了适应环境、竞争拮抗、沟通交流、抵御外侵、传递信号等而产生的代谢产物。从这个意义上讲，天然产物本身就赋予了特定的生物活性。因此，天然产物也一直是新药发现的重要源泉。

天然产物生物合成研究，通俗来说，就是为了回答天然产物从哪儿来的科学问题。具体而言，天然产物生物合成是利用有机化学、生物化学、分子生物学等手段，研究生命体中如何由简单的初级代谢产物逐步形成结构复杂的次级代谢产物的过程。
事实上，天然产物生物合成过程也遵循有机化学类似的化学原理，只是反应过程绝大部分是经酶催化或调控的。挖掘这些催化生物合成反应的酶以及研究它们的催化过程与催化机制也是天然产物生物研究的重点之一。

▍天然产物生物合成研究在不同时间有不同的策略：

早期的生物合成研究受限于当时的技术手段而进展缓慢。

在20世纪初到50年代之间，天然产物生物研究主要是根据天然产物的化学结构特点，并结合基本的有机化学原理对其生源提出假说。例如，异戊二烯规则的提出，源于乙酸的聚酮理论等。

这个阶段对生物合成途径还缺乏实验性的证据。

大约在1950-1980年间，同位素示踪法对天然产物生源途径的验证起了很大的作用。

同位素示踪法是一种利用放射性核素为示踪剂对研究对象进行标记的分析方法。

▲ 天然产物标记研究中常用的同位素

通过饲喂2H、18O或13C等标记的底物来判断终产物与底物之间生源关系，从而从实验层面对假定的生物合成途径进行验证。

即使是今天，同位素示踪法在天然产物生源关系研究中依然发挥着重要作用。

从大约1980年至今，随着生物学技术的快速发展，天然产物生物合成研究进入快速发展期。

这个阶段主要是结合生物信息学、分子生物学、分子遗传学以及生物化学等方法来研究天然产物生物合成的精细过程，除了将天然产物结构与相应生物合成基因相对应，还包括阐明生物合成的调控机制。

尤其是近十年来，随着基因组测序技术的发展，该领域的发展更为迅速。

国内外也涌现出一大批从事该领域研究的优秀学者，而且越来越多从事天然产物化学研究的学者逐渐涉足生物合成领域。而正是随着生物合成研究的不断深入，天然产物合成生物学也获得了长足进展。以青蒿素的前体青蒿酸在工程化酵母细胞中的生产为代表，标志着不同来源的复杂天然产物在模式宿主中的异源合成成为可能。

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尽管如此，大部分已知天然产物的生物合成机制仍然是未知的，同时大部分的生物合成基因其功能也是未知的，这就吸引着科学家来探索这一未知世界。
诚然，天然产物领域对生物合成研究的重视，很大程度上源于从基因层面解析天然产物的生物合成途径：一方面可以理解大自然的创造智慧，为天然产物全合成或仿生合成提供灵感；另一方面阐明天然产物与其生物合成酶之间的对应关系，表征催生物合成反应的酶的功能，可将它们直接或经改造后用于生物催化，也为合成生物学研究提供所需的生物元器件。
因而，可以说生物合成研究是天然产物合成生物学发展的重要基础。
《天然产物生成：化学原理与酶学机制》


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