本文介绍有机铜试剂参与的反应与详尽的反应机理.

加成反应：

加成到炔烃上-碳铜化反应:有机铜试剂与炔烃加成得到顺式产物-烷基铜的反应称为碳铜化反应,产物仍然是一个有机铜试剂,并可以进一步与另一种亲电试剂反应.对其机理的研究发现,如下图(a)所示的直接加成能量太高,因为CuMe中的碳铜键键能较大.试剂改为Me2Cu负离子之后活化能虽然显著降低但还是太大.将Li离子配位于炔烃之后得到了可以接受的反应活化能.

详尽机理可以描述如下:有机铜聚合物先和炔烃形成供给-反供给配合物,即炔烃向铜的空4s轨道供给电子,铜用其对称性合适的dxz轨道反供给电子给炔烃形成“铜代环丙烯”中间体,该中间体在Li离子的Lewis酸性下发生还原消除先得到的产物是烯基锂配位于铜,最后发生转金属化反应得到最终产物烯基铜试剂.在第一步形成供给-反供给配合物中,金属向炔烃的反供给是十分重要的,这也解释了为何很多过渡金属优先与炔烃相互作用而不是烯烃(如汞离子对炔烃的亲和性远远大于对于烯烃的亲和性).

下图是对上述过程的关键步骤的轨道描述,通过形象轨道相互作用可以加深对这些步骤本质的了解.碳铜键断裂时三价铜从这个键上“抽走两个电子”被还原为一价铜,同时铜上的一个烷基配体迁移至之前与铜相连的碳上.

对炔烃α位存在酯基或羰基的化合物的碳铜化反应有些特殊,经常得不到立体专一的顺式加成产物而是得到立体结果混乱的产物.如下图所示当加成于炔烃α位存在酯基的化合物时,中间体被认为是如下图(a)所示的物种,该物种在低温下质子化便可以得到顺式加成产物,但如果温度稍升高,中间体会经由联烯异构为其异构体,导致产物的立体化学混乱.当加成于炔烃α位存在酮羰基的化合物时,中间体被认为是如下图(b)所示的联烯物种,不论在低温下还是较高温度下得到的都是立体化学混乱的产物.这个反应揭示了碳铜化反应和共轭加成反应之间的联系.

后续研究发现,对于下图X=烷氧基,一方面由于氧原子对羰基的共轭作用,以及碳铜键的固有稳定性,因此联烯形式是较为不稳定的.而对于X=烷基,由于没有了稳定羰基的共轭存在,联烯形式此时是较为稳定的,这解释上述反应的不同.

共轭加成反应：这几乎是有机铜试剂参与的最重要反应.计算得到,由于铜对烯烃π电子的亲和能力远远大于对氧原子孤对电子的亲和能力,因此对于有机铜试剂来说1,4加成在能量上优于1,2加成.

下图所示的动力学研究表明该反应的决速步是一步分子内反应,因此认为铜聚合物和不饱和羰基化合物首先形成π配合物,后续反应都是在该π络合物上发生的.

下图所示的动力学同位素研究表明决速步涉及不饱和羰基化合物末端和铜试剂上碳原子的结合,也就是还原消除一步.

下图展示了根据光谱信息得到的π配合物结构.

根据以上的研究下图给出了有机铜试剂参与共轭加成的详尽的一般性反应机理:首先活性的聚合物与不饱和羰基化合物形成π络合物,铜用其d电子进攻不饱和键的末端得到三价铜中间体,该中间体发生还原消除得到产物.

下图是对反应中间体的分子轨道描述.

除了上面介绍的极性机理,自由基机理也曾被考虑过,因为有些共轭加成反应的速率和底物的电子亲和势成正相关.但除了在某些特殊的极度缺电子的体系中,自由基的参与被认为是不重要的.

遥远的共轭加成反应:当不饱和羰基化合物的共轭双键充分拓展时,这类反应的选择性往往不高,而且很难控制,一般都会得到各种加成的混合物.但除了下图所示的体系:拓展的共轭体系以仅有的一个炔烃结构结尾时,此时反应会区域选择性的发生在炔烃位置得到联烯结构.这是一个制备联烯的好方法.

下图所示的动力学同位素研究表明,炔烃末端的碳上的同位素效应较小,因此决速步可能并不是炔烃末端与铜上R基的结合一步.实验上观测到了π络合物的形成,因此认为该反应的机理首先是和普通的1,4共轭加成一样,铜试剂先和α,β位的双键形成π配合物,随后该配合物经由σ-π中间体的互换过程进行金属的迁移,直到金属迁移到炔烃的末端,金属的迁移步骤被认为是反应的决速步,最后还原消除得到产物.

详尽机理见下图:

取代反应：

SN2类取代反应:这类取代反应一般会得到立体化学翻转的产物,如上篇文章中所示,线型的铜试剂用它的HOMO-dz2轨道的环形区域与底物的反键轨道相互作用,导致构型翻转.但由于碘化物较易形成自由基中间体,因此在某些碘化物参与的反应中被认为涉及自由基机理,得到立体化学混乱的产物.

下图展示的是一般性的反应历程:(a)表示在含有过量的有机铜试剂情况下,氧化加成中间体进一步和有机铜试剂反应,取代X配体得到多烷基取代的中间体,后者进行还原消除得到产物.注意由于这类SN2反应的三价铜中间体中,两个甲基配体的反式结构得到保持,而在还原消除一步中,只有邻近的基团才能互相结合.因此这类反应一般得到的是交叉偶联产物而不是同偶联产物.(b)展示的是带有氰基的试剂所涉及的中间体.

下图所示的是详尽的反应机理以及背面进攻的轨道图.

有机铜参与的环氧开环反应也属于SN2范畴,在锂离子的帮助下有机铜试剂中的金属铜首先进行SN2反应,再还原消除得到产物.下图所示的是在一个具有椅式骨架的结构中的反应,首先明确对于类似的骨架中的加成反应首先得到的产物是二直立键产物(微观可逆性原理),因此为了获得一个能量较低的椅式过渡态,加成区域选择性的发生在特定位置.在另一个位置发生必将经历一个扭船式过渡态,这样的过渡态能量太高.

烯丙基参与的取代反应:有机铜试剂首先对烯丙基物种氧化加成,具体的轨道作用图在上篇文章中已经描述过.得到一个复杂的三价铜中间体,该中间体可以经由多个步骤变换自己的角色,导致产生不同的产物,如下图所示.

一般的反应都是反式选择性的,这一点在之前的一篇文章《讨论:SN2'反应的立体化学》中已经讨论过,在这里算是得到了一个验证.但是区域选择性对于R2CuLi物种一个大问题,很难实现很好的区域选择性,但对于RXCuLi这样的试剂SN2'反应总是γ选择性的,实例见下图.

下图(a)展示的一般性反应机理,区域选择性的来源被认为是还原消除一步.三价铜中间体不论是以π络合物的形式还是σ形式均可以进行还原消除得到相应产物但后者在动力学上更为优势.

研究发现,当烯丙基试剂不对称时,还原消除是有区域选择性的,一般来说在少取代的位置进行还原消除要比在多取代的位置进行还原消除要更有利,而且随着下图所示的X取代基的供电子能力变强,还原消除一步变的越发简单.可以这样来理解这个结果:还原消除涉及铜被还原,也就是碳铜键的电子被铜“抽走”(其实这一对电子本来就属于铜),因此过渡态中那个碳上必然会带有一定的正电荷,因此能通过双键充分稳定该正电荷的取代基将会使得还原消除一步变得更加容易.

下面来讨论一下RXCuLi物种的选择性,上文已经叙述过,这类物种由于X基团的低供电子能力,因此其HOMO是不对称的,是沿着X基团正对的方向极化的.由于烯丙基试剂双键的LUMO与C-离去基团键的σ反键相互组合见下图(b)导致末端位置被极化为最大波瓣.因此(c)所示的大波瓣与大波瓣的重叠要求使得该物种的γ选择性很高.

本系列的最后一个例子如下,正常情况下可以得到取代产物,但如果X均为F则无法得到交叉偶联产物而只能得到同偶联的产物,这可能是由于F使得底物十分缺乏电子,而无法参与到还原消除中来(上文已经叙述过,在还原消除的过渡态中要求在那个碳上形成部分正电荷,F的取代使得该部分正电荷较难形成).

在SP2杂环碳上的取代反应:详尽的轨道作用图可以参见上篇文章.下图展示了该反应的候选机理:通过三中心过渡态插入铜到碳(SP2)-离去基团之中,再进行还原消除,或是直接发生消除机理,在Li离子的援助下,离去基团的离去和铜上基团的迁移同步发生直接得到产物.理论研究表明,后者的反应历程是优势的.

通过对上述机理的理解,发展了如下的催化反应,具体历程与上述历程基本相似,Ni取代了铜,Mg取代了Li,在这种条件下许多惰性的底物也可以反应.

酰基亲电试剂参与的取代反应:如下图所示对于X=Cl反应历程与上述机理类似,以直接的消除机理为主,这是因为Cl离子的离去是在Li离子的帮助下,这在能量是上是较为有利的.当X=硫代物时,由于硫对于铜的高亲和力,此时插入铜到碳(SP2)键再还原消除机理占了主导.

改性有机铜试剂参与的反应：

BF3促进的共轭加成反应:BF3通过下图所示的机理协助有机铜试剂完成共轭加成:由于一般的决速步是还原消除一步,因此认为BF3促进了还原消除一步,F配位于Cu,导致一个R基团有向着B上转移的倾向,总的来说是提高了三价铜的亲电性,导致了还原消除的加速.但BF3配位于羰基氧,促进了氧化加成一步有时也是可能的.

BF3促进环氧开环反应:如下图所示,一方面BF3作为Lewis酸促使环氧开环,另一方面BF3以上述的方式促进了还原消除一步,两种效应共同作用,导致了环氧开环反应的加速.

硅亲电试剂促进的共轭加成反应:下图所示的动力学同位素效应表明,这类反应不同于一般的共轭加成反应,还原消除一步不再是反应的决速步,而认为氧化加成变成了决速步.

亲电硅试剂的作用机理如下图所示:在亲电硅试剂的存在下使得π络合物变为烯基硅醚一步得到有效促进,因此认为这一步是反应的决速步,且被硅亲电试剂所加速.

下面是一个Zn与Cu转金属化并进行共轭加成的例子,这与一般的格氏试剂或者有机锂试剂参与的反应相比温和的多.还有一个竞争反应的例子:在无Me3SiCl的条件下试剂与烯丙基磷酸酯类物种反应的活性大于不饱和羰基化合物,而在有Me3SiCl的条件下,不饱和羰基化合物的活性显著增强.

配体改进的有机铜试剂:由于对于R2CuLi试剂来说只有一半的R参与到了反应之中另一半成为无活性的RCu而浪费掉了,因此试剂RR'CuLi应运而生,其中R'代表一个不转移的基团或是转移能力比R差的多的基团.

下面我们来讨论一下选择性的来源,上文已经说过RXCuLi的HOMO是显著不对称的,因此在于不饱和羰基化合物作用时得到的参与下一步还原消除的物种的优势构型是不一样的.除此之外,还原消除新生成键的稳定性也对选择性有所影响,如下图所示,随着X的不同,还原消除一步生成的物种的优势也不尽相同.此外,X还影响着参与还原消除的物种的形式.

另一方面的原因来自螯合促进作用,如下图所示,一般X都是带有π电子或孤对电子的,它们可以与合适位置的Lewis酸螯合而降低生成产物的能垒.图(c)说明由于存在不利的铜d电子和碳硅键电子的排斥作用,CH2SiMe3转移所需的构型是不稳定的.(d)展示的是由于存在合适的重叠作用,烯基的迁移优于甲基.

含氰基的Gilman试剂:CuCN与两当量的RLi反应可以得到RCNCuLi-LiCN试剂,该试剂参与的SN2反应较普通的Gilman试剂表现出更高的活性,甚至可以参与某些Gilman试剂不参与的反应.现在普遍认为这类试剂的高反应活性来源于其活性物种不同,一个参考机理见下图.

有机铜试剂参与的不对称催化反应：

近几年不对称催化反应得到了广泛的发展,在有机铜试剂上的应用也展现出了广阔的前景.不对称共轭加成,不对称取代反应一般都要求有手性配体的存在,在查阅相应文献后实现一些关键的手性中心的构筑不再是难题.该领域前途光明,发展空间巨大,详细叙述其机理和原理需要留待日后的专门钻研.下面展示了两个例子.