已经开发了一种简便且通用的策略，该方法采用TiCl4介导的环化反应，然后进行Cannizzaro反应，用于合成各种xanthene衍生物。反应进行得很顺利，得到了xanthene /xanthones或它们的硫衍生物，以及可以耐受多种电子多样性的底物。使用这种方法，可从市售原料中分三步以59％的总收率合成pranoprofen。

　　Xanthenes和xanthones（图1）是重要的结构基序，存在于来自Bonnetiaceae，Clusiaceae和Podostemaceae科的多种植物的化学物质的核心中。Xanthene衍生物也广泛用作染料和染料前体。此外，它们是药物化学中的特权支架，已被证明具有广泛的生物活性，包括显着的抗病毒，抗炎和抗癌特性。因此，这些化合物的合成和应用受到了很多关注。

图1  xanthenes和xanthones中的母体

　　Cannizzaro反应是醛与相应的醇和酸以1:1混合物歧化。虽然有用，但该反应尚未应用于复杂的合成中，因为它通常会产生实验不需要的混合物并导致所用原料的一半损失。在这里，我们报道了一种新的TiCl4介导的环化-歧化过程，作为以1:1比例生产xanthenes和xanthones的有效方法。此外，该混合物可以通过Et 3 SiH的伸缩策略中还原提供xanthenes，或通过CrO 3/H 5 IO 6进一步氧化以提供xanthones。

　　我们最近研发了一种通过TiCl4催化的环化和随后的三乙基硅烷还原反应合成四氢异喹啉（THIQ）的伸缩策略。其中，我们假设2-芳氧基苯甲醛也可以在相同的反应条件下进行这种环化反应，得到xanthones（方案1）。为了检验这种可能性，我们使用市售的2-苯氧基苯甲醛（1a）作为模型底物进行研究。

方案1 从我们以前的工作中提出的合成方案

　　我们在室温下用1当量的TiCl4（1M的DCM溶液）处理1a，放置3小时。令人失望的是，没有观察到任何预期的环化产物（表1，条目1）。然而，在搅拌反应混合物12小时后，我们观察到形成了两种不同的产物。在仔细分析反应混合物后，我们将这些产物鉴定为xanthenes（1b）和xanthones（1c），它们分别以14%和18%的产率获得（表1，条目2）。增加所用TiCl4的量以及增加反应时间，对获得的产物的分离收率具有有利影响（表1，条目3-4）。在进一步优化之后，仅关注化学计量和反应时间，我们发现在4当量TiCl 4存在下运行反应24小时分别得到42%和45%的可再现产率（表1，条目5）。然后，我们将注意力转向筛选其他路易斯酸，并观察到AlCl3以降低的产率提供所需产物（表1，条目6）。令人惊讶的是，没有其他路易斯酸作为我们优化的一部分进行筛选，从而导致产物的收率更高（表1，条目7-9）。

 表格1  反应条件的优化

　　有了这些优化的反应条件（表1，条目5），我们将注意力转向反应的范围和限制（表2）。令我们高兴的是，成功提供不同产率的反应产生了一系列xanthenes和xanthones。在大多数情况下，底物可以完全转化为所需的xanthenes和xanthones，而且没有发生任何明显的副反应。如前所述，使用给电子基团（2-4）和轻度吸电子基团（8-12），反应表现良好。然而，当在对在芳香环B上带有更强吸电子取代基的底物进行处理后，我们发现即使在延长的反应时间下也没有反应发生。这个过程是一种芳香亲电取代。强吸电子官能团将使该过程失活。将吸电子取代基再次切换到芳环A上，以中等的总收率得到所需产物（14,15）。扩展取代模式，我们成功合成了所需的杂环，在A和B芳环上都有取代基（17-19）。这里值得注意的是，使用2-（3-溴苯氧基）苯甲醛（10a）作为底物，形成各种环化产物。理论上，一个反应中会形成四种产品（10b，10c，11b，11c）；然而，仅识别出其中三种（10b，11b，11c）。但是，我们不能排除在分离/纯化过程中形成和损失少量10c的可能性。有趣的是，5a仅得到5b和5c而没有12H-苯并[b]xanthenes和12H-苯并[b]xanthenes-12-酮，表明在该反应中α-位比萘的β-位更有活性。我们尝试过苯胺和保子效应，从而使芳香体系失活。

表2  Xanthenes, Xanthones和硫杂环的合成

　　为了进一步扩大底物范围，还进行了硫代Xanthenes和硫代 Xanthonesx的制备。在相同条件下，五种底物以良好收率转化为相应的硫杂环（20b/c-24b/c）。此外，我们试图获得fluorenene 和fluorenone，但失败了。当根本没有桥连原子时，环化不起作用。

　　为了让我们了解一个合理的机制，进行了一些对照实验（图2）。在反应优化过程中，我们分离了关键中间体9H-xanthen-9-醇（1d），并观察到1d缓慢转化为1b和1c（-8°C）。我们观察到在较高的底物浓度下反应没有显着改善（比较0.2和0.4M的两种浓度）。将布朗斯台德酸（如1M HCl）或路易斯酸（DCM中的1M TiCl4）加入1d加速了这种转化，这种转化通常在几个小时内完成。此外，我们观察到1M HCl比TiCl4更有利于歧化。

图2  有关调查机制

　　为了揭示有趣的9-xanthenol 1d歧化机理，在CD3OD中通过NaBD4还原1c以提供氘化的9-xanthenol （1d-D）。然后，我们在DCM中用TiCl4处理1d-D并观察1e的形成。此外，比较1e和1b的1H NMR光谱，1e清楚地显示不存在对应于9位氢的信号，并清楚地显示该位置的两个氢原子被两个氘原子取代。该结果表明1e中该位置的氘原子之一衍生自反应混合物中的另一个1d-D分子。

　　基于上述研究，方案2中提供了这种TiCl4介导的环化和歧化的合理机制。羰基通过TiCl4络合活化，其通过容易的芳构化促进A的分子内环化以形成9-xanthenol B。我们认为，一旦B的浓度达到某一点（解释了延长反应时间的要求），B分子就会经历消除以提供稳定的碳正离子C。它随后与另一当量的B反应，促进E的产生以及提供还原产物D。

方案2  合理的机制

　　我们接下来想探索这种歧化反应的适用性。在TiCl 4促进的1a环化完成后，24小时后加入Et 3 SiH（4当量），并将混合物再搅拌12小时，以85%收率得到所需的xanthene 1b。此外，通过在H5IO6存在下用CrO3处理1b和1c的粗混合物，可以以86%的收率获得xxanthone 1c（方案3）。

方案3  Xanthene 1b或Xanthone 1c的合成

　　Pranoprofen（PRA）是一种非甾体类抗炎药（NSAID），用作斜视和白内障手术后的抗炎药。我们想研究我们的方法是否可用于合成这种重要的药物。如图所示（方案4），使用市售2-氟烟醛与2-（4-羟基苯基）丙酸乙酯在DMF中在100℃下进行Ullmann缩合反应2小时，得到25，产率92%。然后，我们使用我们先前讨论的条件采用我们的环化/还原策略，以71%的收率得到26。最后，用LiOH在THF/H 2 O（3:1v/v）中水解酯基产生90%收率的Pranoprofen。重要的是，该策略提供了比目前使用的更短且更有效的制备Pranoprofen的方法。

方案4  Pranoprofen的合成

　　总之，Xanthene 和Xanthone可以通过TiCl 4介导的环化从相应的醛作为1:1混合物获得。该混合物可以通过Xanthene的伸缩还原或Xanthone的氧化转化为单一产物。该方法因其广泛的底物耐受性和每个芳环上不同官能团的适应性而值得注意。该策略提供了这种类型的杂环的简便且通用的合成，提供了这些重要支架的定制合成。最后，使用该方法分三步合成Pranoprofen，总收率为59%。

　　本文于2021年1月5日发表于杂志《The Journal of Organic Chemistry》。第一作者为Zeyu Shi和Si Chen，通讯作者为Xiaoqiong。中国医学科学院药物研究所为通讯单位。

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.joc.0c02694