众所周知，基因工程技术（如RNAi技术、CRISPR-Cas基因编辑技术等）已经广泛用于细胞核基因组的调控中。而在哺乳动物细胞内，除了细胞核中带有DNA，另外作为能量工厂的线粒体自身也拥有遗传物质DNA（Mitochondrial DNA，mtDNA）。人类mtDNA的长度约17kbp，编码能力相对有限，仅拥有37个基因，其中并编码了与呼吸链相关的13种蛋白亚基，只占线粒体蛋白质组的2%左右。mtDNA的突变易诱发许多疾病，如阿尔兹海默症、帕金森病、癌症等。然而，这些基因工程技术运用在mtDNA中不仅需穿透细胞磷脂双分子层，更需要跨越线粒体双层膜，使得这些常规基因手段用于mtDNA可望而不可即。

CPDs（Cell-penetrating poly(disulfide)s）是基于精氨酸的细胞穿透聚合物，具有GSH可裂解的二硫键骨架，通过硫醇介导的细胞摄取机制，促进溶酶体逃逸，可用于大分子（蛋白、基因）的胞内递送。因此，课题组利用CPD的优势，在单体结构中引入线粒体靶向基团三苯基膦，构建了三种单体，如图所示，优化聚合条件后，获得细胞穿膜二硫聚合物（Mito-CPD）。因聚合物含有正电荷基团-胍基，可通过静电作用与带负电荷的寡核苷酸（Oligo，单链或双链）形成纳米复合物Mito-CPD@Oligo。从细胞定位、细胞器分离检测等实验证明这些聚合物递送Oligo的能力虽与Lipo2000相似，但线粒体靶向性大幅提高。与线粒体编码的COX1、COX2、ND1相关的siRNA或ASO复合，获得的Mito-CPD@Oligo成功地降低了这些蛋白的表达水平。最后作者利用TRLA@siCOX1研究了COX1沉默对线粒体功能的影响。

该课题利用Mito-CPD实现了无需化学修饰的siRNAs和ASOs线粒体靶向递送，这种即混即用的方案，未来可开发用于为其他类型的基因递送，如mRNA、质粒等，为mtDNA的研究添砖加瓦。