氮杂双环骨架是一种重要的有机分子结构单元，是许多化合物表现生物活性的分子基础和关键结构，因而发展简便有效的氮杂双环化合物的合成新方法一直受到有机化学家的广泛关注和重视。1,3-偶极子与2π、4π合成子等亲偶极试剂发生环加成反应是目前报道的氮杂双环化合物的一种重要合成方法。不同偶极子之间的交叉偶极环加成能在极大程度上拓展偶极环加成反应在合成氮杂双环化合物上的应用，但受限于反应的区域选择性、非对应体选择性以及偶极子的自身聚合，不同偶极子之间的交叉1,3-偶极环加成反应仍然是有机合成的一大挑战。

近日，武汉工程大学王刚副教授和何照林副教授课题组发展了一种交叉1,3-偶极环加成非对应体选择性合成吡唑并三嗪衍生物的方法。该方法以稳定的1,3-偶极子偶氮甲碱亚胺和N-烷氧基-2-卤代酰胺为原料，在碱的作用下使N-烷氧基-2-卤代酰胺在反应体系中原位生成氮氧烯丙基阳离子偶极子，并与偶氮甲减亚胺偶极子发生交叉偶极环加成反应，以优异的非对应体选择性和较高的收率合成了一系列吡唑并三嗪衍生物。

作者首先以N-苄氧基-2-氯苯乙酰胺1a和偶氮甲碱亚胺2a的反应为模板反应进行了反应条件的优化实验，通过对碱、溶剂和反应时间的筛选，发现该反应的最优条件为以二异丙基乙基胺作碱，氯仿为溶剂，室温反应，可以91%的收率和大于20:1的d.r.值分离到目标产物3a。

随后，作者对反应的普适性进行了考察。实验结果发现，该交叉偶极环加成反应底物普适性较好，各种芳基取代的偶氮甲碱亚胺都能参与反应，以较高的收率分离到对应产物(3a–3l)；各种N-苄氧基-2-氯芳基乙酰胺也都能很好地参与反应获得相应的产物(3m–3s); N-甲氧基-2-氯苯乙酰胺和N-乙氧基-2-氯苯乙酰胺也可以反应以高收率得到产物(3t, 3u)。作者选取3a, 3i, 3l三个产物进行了单晶衍射测试，确定了产物的结构和相对构型，单晶衍射结果显示，吡嗪环上的两个芳香基团处于反式，可能由于反应过渡态的位阻所导致。

遗憾的是，烷基取代的卤代酰胺不能参与该环化反应，在一定程度上限制了该反应的应用。作者尝试了N-苄氧基-2-氯丙酰胺与偶氮甲减亚胺在标准条件下的反应，但未能观察到产物的生成。此外，作者还对所得到的产物进行了衍生化反应，在二碘化钐的作用下，可以在室温条件下以73%的收率脱去产物吡嗪环上氮原子所连的苄氧基，为产物分子中吡嗪环上氮原子的各种衍生化提供了可能。

论文发展的这种无金属催化的交叉1,3-偶极环加成反应，可用于多芳基取代的吡唑并三嗪衍生物的合成，反应具有高收率、高非对映体选择性、条件温和等优点。