Aza-Rubottom氧化开辟α-氨基酮合成新方法

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α-氨基酮广泛存在于生物活性分子、天然产物分子和药物分子中。两步合成法是目前合成α-氨基酮最常见的策略。该方法首先在α位引入叠氮基、硝基或羟氨基，然后进行催化氢化（Figure 1A）。但是，该方法的化学选择性较差且叠氮基或硝基中间体的稳定性较差，以上缺陷都限制了该方法的应用。另一种合成策略首先利用碱或有机催化剂催化的酮与偶氮二羰基化合物的反应来制备α-肼基化合物（Figure 1B）。虽然该α-肼化反应具有收率高、对映选择性良好等优点，但是切割N-N键并得到所需的伯氨基酮仍然需要多步反应。Rubottom氧化具有广泛的适用性，甚至多次应用于极其复杂天然产物的合成中（Figure 1C）。然而，类似的氮杂（Aza）-Rubottom氧化却未见报道。

近日，美国莱斯大学László Kürti教授课题组首次报道了将烯醇硅醚转化为α-伯氨基酮的新方法：Aza-Rubottom氧化。六氟异丙醇（HFIP）溶剂对于该反应的成功是必要的。该方法非常适用于复杂有机分子的氮杂官能化和衍生化。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 2242）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

在研究烯烃对映选择性NH-氮丙啶化过程中，作者发现，反应以HFIP为溶剂时，四取代富电子烯烃底物可以在无过渡金属催化剂的条件下完全转化为相应的NH-氮丙啶，但速率较慢。作者使用重蒸馏HFIP进行对照实验，排除了HFIP受痕量金属污染的可能性。进而，作者考虑使用更富电子的烯醇硅醚（1）来进行氮丙啶化以制备相应的α-氨基酮，为了使产物的表征和分离更加方便，作者将游离胺转化为盐酸盐1b。作者通过条件筛选发现，当以DPH（3）为胺化试剂、iPr2Net为碱、HFIP为溶剂时，反应能以85%的产率获得目标产物1b（Table 1）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，作者考察了反应的底物范围（Scheme 1）。苯基和各种烷基取代的底物均以良好的产率获得目标产物（7b-9b）。当R¹为苯基时，富电子底物的产率高于缺电子底物（10b vs 12b）。噻吩、咪唑、苯并呋喃等杂环在反应中也可以耐受（13b-15b）。另外，该反应可成功应用于吲哚美辛衍生物19的胺化。这些结果均表明该反应具有优异的官能团耐受性且具有应用于药物中间体后期官能化的巨大潜力。然而，当底物含有强吸电子基时（20-22），反应无法进行。