分享一篇Nature Machine Intelligence上的文章Equivariant 3D-conditional diffusion model for molecular linker design，本文通讯作者是来自洛桑联邦理工学院的Bruno Correia教授。其研究方向为蛋白质设计等。
药物相关的分子估计有10E60种结构，搜索所有的结构对药物设计是一种挑战。现在较为成功的减少搜索空间的方法是基于片段的药物设计，获取能结合目标蛋白口袋的碎片，再将碎片连接为一个单一的分子。特别在PROTAC的设计中，设计好的结合片段对于整个药物是至关重要的。本文中则瞄准了另一个药物设计的问题，即如何设计linker将碎片在三维空间中连接。作者设计的DiffLinker首先根据输入的碎片计算出linker长度的可能性，并通过正态分布产生最初的linker位置及原子。接着linker原子类型和周边的原子通过神经网络迭代更新，最后去除噪音的linker和最初的碎片形成一个单连接的分子。此模型不依赖于输入碎片的数目以及结合的口袋等信息，也不依赖于输入碎片的空间信息。测试中此模型能成功完成两个碎片及多个碎片的连接，设计出的分子易于合成与成药。作者也设计了利用口袋空间信息的模型，将蛋白口袋电子云的信息融入神经网络中进行计算。最终发现利用了口袋空间信息设计出的分子与口袋的结构发生的空间碰撞较小。作者也展示了三个真实的药物设计例子，利用DiffLinker成功设计了蛋白的抑制剂。文章链接：https://www.nature.com/articles/s42256-024-00815-9文章引用：10.1038/ s42256-024-00815-9
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