环丁烯（CBE）骨架广泛存在于药物分子和天然产物中，此外，环丁烯由于其固有的环张力，在合成化学中是非常有用的中间体，可以利用多种开环反应来生成多样的碳环和杂环产物。目前，[2+2]环加成反应，金属卡宾的[3+1]环扩展，4-卤代-1-烯基金属的分子内S_N2反应以及McMurray偶联(Ti/Zn)反应是合成环丁烯结构的常用方法，但因反应的区域和立体选择性的精确控制，所需的必要前体难以获得以及官能团兼容等问题使其实用性受到限制。近年来，镍催化的交叉亲电偶联（XEC）反应已成为构建C–C键的实用的工具。然而，在构建具有张力环的化合物时，这一方法仍面临诸多挑战，尤其是环张力较大的环丁烯的合成，至今尚未有成功的报道。

近日，华南理工大学的黄良斌教授和南京大学的王敏燕教授合作报道了镍催化高丙炔基溴与芳基/乙烯基亲电试剂的XEC反应合成多取代的环丁烯。反应条件优化发现配体的性质决定了炔烃芳基化的区域选择性和环化模式：a）配体的空间位阻可以抑制炔烃的还原二聚反应以及亲电试剂的原位偶联反应；b）配体控制芳基镍物种β-插入的选择性；c）配体的位阻促进了α-烯基镍物种对高丙炔基位的S_H2攻击，从而促进了张力环丁烯环的形成。

在最佳反应条件下，作者系统考察了高丙炔基溴与多种芳基/乙烯基亲电试剂的适用范围。实验结果显示，高丙炔基溴在各位置上有取代基，反应均能高效生成多取代的环丁烯产物。此外，含有官能团的芳基溴以及药物分子衍生的芳基溴均能顺利参与反应，生成相应的偶联产物。值得关注的是，采用烯基亲电试剂作为偶联前体时，能够得到烯烃共轭的环丁烯，这一类产物是现有其他方法难以实现的。

作者还通过串联环化构建一系列环丁烯并大环的分子，以27-51%的产率构建了十一环至十七环的环丁烯并大环的分子，这是首次将镍催化XEC反应用于大环化合物的构建。

在该工作中，作者发展了镍催化的XEC反应，从易得的高丙炔基溴化物与商业可得的芳基/乙烯基亲电试剂，直接合成多取代的环丁烯的方法。这一策略首次实现了高化学和区域选择性的还原4-endo-dig环化反应，为合成多样化的环丁烯化合物（包括合成上具有挑战性的大环化合物）提供了便捷的方法。

Nickel-Catalyzed Cross-Electrophile Coupling to Access Polysubstituted Cyclobutenes

Zining Liu, Yandong Wang, Jiahui Yu, Huanfeng Jiang, Minyan Wang, Liangbin Huang

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202507087