分享一篇发表在Cell上的文章，题目为：MT-125 inhibits non-muscle myosin IIA and IIB and prolongs survival in glioblastoma， 本文通讯作者是梅约医学中心的Steven S. Rosenfeld医生和斯克里普斯研究所的Courtney A. Miller教授。Rosenfeld医生的研究重点是为治疗胶质母细胞瘤寻找新型且有效的治疗方法。Miller教授的研究工作结合了基础科学研究和转化医学应用，其主要目标是将实验室的发现转化为试剂的治疗方案。

胶质母细胞瘤（glioblastoma, GBM）作为最常见且最恶性的原发性脑肿瘤，一直是神经肿瘤学领域的巨大挑战。GBM治疗主要依赖于手术切除、放疗和化疗的综合治疗模式。然而，由于肿瘤的高度侵袭性和异质性，以及血脑屏障的存在，传统治疗方法效果有限。特别是针对致癌激酶的靶向治疗，虽然在其他肿瘤中取得了显著成效，但在GBM治疗中却屡屡受挫，主要原因在于信号通路的冗余性——即使阻断了一条通路，肿瘤细胞仍可通过其他通路维持恶性行为。面对这一困境，作者另辟蹊径，将目光投向了非肌肉肌球蛋白II（NMII）。NMII位于多条致癌信号通路的汇聚点，直接靶向NMII理论上可以产生持续的抗肿瘤效应，而不受上游致癌激酶活性状态的影响。这一策略的核心理念是"釜底抽薪"——在信号通路的关键节点进行干预，从而达到"一石多鸟"的效果。

MT-125是从已知的肌球蛋白抑制剂blebbistatin衍生而来的新型小分子化合物，具有显著的改进特性。首先是精准靶向性，MT-125对NMIIA和NMIIB具有高度选择性，对心肌肌球蛋白II的抑制作用极其有限，选择性达20-30倍，这大大降低了心脏毒性风险。其次是优异的药代动力学特性，MT-125能够有效穿透血脑屏障，在脑组织中达到治疗浓度。皮下注射5 mg/kg后，脑内药物浓度可达9.1 μM，是同时间点血浆浓度的两倍。最重要的是其良好的安全性，在为期28天的毒理学研究中，MT-125在高达30 mg/kg的剂量下仍表现出良好的耐受性，而有效治疗剂量仅为2 mg/kg，治疗指数超过15倍，为临床应用提供了充分的安全保障。

作者的研究发现，MT-125的抗肿瘤作用机制具有多重性和协同性特点。通过抑制NMII，MT-125能够显著阻断GBM细胞的侵袭能力，这在多个细胞系和动物模型中都得到了验证。同时，MT-125处理后，肿瘤细胞出现多核化现象，核大小增加53%，提示细胞分裂过程受到严重干扰。更为重要的是，MT-125通过抑制线粒体分裂，导致活性氧（ROS）在细胞内积累，进而引发DNA损伤、脂质过氧化和铁死亡等多种细胞死亡途径。这种氧化应激介导的细胞死亡机制不仅直接杀伤肿瘤细胞，还能够显著增强放疗的杀伤效果，为联合治疗提供了理论基础。

研究中一个令人意外的发现是，MT-125在抑制肿瘤生长的同时，实际上增强了某些致癌信号通路的活性，包括PDGFR、AKT、mTOR和MAPK等。这一现象看似矛盾，但实际上为联合治疗策略提供了重要依据。这种"致癌信号增强"现象的机制在于：MT-125诱导的ROS积累会氧化并失活蛋白酪氨酸磷酸酶，从而延长受体酪氨酸激酶的激活状态。同时，激活的mTOR通路会上调PDGFR的表达，形成正反馈循环。这一发现揭示了肿瘤细胞信号网络的复杂性，也为治疗策略的优化提供了新的思路。

基于MT-125增强致癌信号的发现，作者提出了"致癌基因成瘾"的治疗策略。当肿瘤细胞对上调的致癌通路产生依赖时，联合使用致癌激酶抑制剂可能产生协同杀伤效果。实验结果充分证实了这一假设：MT-125与舒尼替尼（PDGFR抑制剂）联合使用，使细胞活力降低42%；MT-125与依维莫司（mTOR抑制剂）联合使用，使细胞活力降低59%。更为重要的是，在动物模型中，联合治疗使中位生存期比单药治疗延长2倍，约40%的小鼠获得长期缓解，这一结果在临床前研究中极为罕见。

总之，本研究发现MT-125作为一种新型的NMII双重抑制剂，通过其独特的多重作用机制，为GBM这一"癌症之王"的治疗带来了新的希望。

本文作者：YSL

责任编辑：MB

DOI：10.1016/j.cell.2025.05.019

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.05.019