论文DOI：10.1021/jacs.5c08707
作者利用稀土-碳键强亲核性，通过芳基醛亚胺选择性碳氢键活化，实现了芳基醛亚胺与烯烃分子内的串联环化反应，为含有多个立体手性中心多环胺的不对称合成提供了一种高效、高立体选择性的新方法。该工作近期发表在J. Am. Chem. Soc.，日本理化学研究所侯召民主任研究员和天津大学丛雪丰教授为该论文通讯作者，Aniket Mishra和林潇斌（现为西北农林科技大学化学与药学院教授）博士为共同第一作者。多环结构，特别是氨基取代多环化合物，广泛存在于具有重要生理活性的天然产物、抗癌药物分子中。因此，发展含有多个立体中心多环胺的高效、高选择性的合成方法一直是合成和药物化学的研究热点。但由于其特殊的多环结构，它们的合成面临反应性和选择性的双重挑战。含有烯烃单元芳基亚胺的分子内碳氢键烷基化/串联环化反应为苯并多环胺的合成提供了高效策略，可避免传统多步合成的局限。然而，目前报道的该类型底物的反应主要是过渡金属铑或钌催化的分子内碳氢键烷基化反应，无法发生进一步的对亚胺的分子内亲核进攻。因此，实现该串联环化反应需要碳氢烷基化形成的金属中间体具有足够的亲核性，快速发生对亚胺的分子内亲核进攻，而来不及发生质子化。日本理化学研究所（RIKEN）的侯召民（Zhaomin Hou）主任研究员课题组一直致力于稀土金属有机配合物的合成及其催化反应研究。该研究团队发展了一系列稀土金属有机催化剂并成功应用于多种选择性转化反应。最近，侯召民（Zhaomin Hou）主任研究员课题组与天津大学丛雪丰课题组合作，采用半夹心型稀土金属烷基催化剂，利用稀土-碳键强亲核性，通过芳基醛亚胺选择性碳氢键活化，实现了芳基醛亚胺与烯烃的分子内串联环化反应。该反应为含有多个立体手性中心多环胺的不对称合成提供了一种高效、高立体选择性的新方法。如图1所示，作者首先以C3位含有醚连接单元的芳基醛亚胺1a为模型底物，考察了一系列半夹心型的稀土催化剂。以[Ph3C][B(C6F5)4]为共催化剂，不同取代茂配体的钪催化剂Sc-1‒Sc-4均展现了优异的催化活性和非对映选择性，合成了含有全碳季碳中心的多环胺2a。进一步对稀土金属催化剂考察发现，随着稀土金属离子半径的增大（如Y-2、Sm-2、Gd-2、Ho-2、Lu-2），催化剂的活性呈现断崖式的下降，但依然保持着优异的非对映选择性。随后，作者以Sc-2为催化剂，对底物的适用性进行了详细的考察。如图2所示，含有不同类型烯烃结构的芳基醛亚胺均表现出高的反应活性和选择性，以优异的非对映选择性生成含有多个手性中心的多环胺化合物。除了醚为连接单元外，硫醚、硒醚为连接单元的芳基醛亚胺也能很好的兼容。但遗憾的是，全碳和胺基为连接单元的芳基醛亚胺无法发生串联环化反应。随后，作者也对不对称的串联环化反应进行了详细考察（图3）。通过对手性稀土催化剂的筛选，发现Ph-TMS-Sc具有良好的对映选择性和催化活性。不对称串联环化反应底物普适性研究展示了该催化体系优异的非对映和对映选择性，合成了一系列含有不连续多个手性中心的手性多环胺化合物。同时，作者也进行了克级实验和多环胺产物的进一步转化，展现了该方法的实用性。如图4所示，作者根据前期的研究基础提出了可能的反应机理。反应路径包括活性阳离子钪物种生成、芳基醛亚胺邻位碳氢键活化、分子内烯烃外型选择性插入、分子内亲核加成反应及胺基钪物种对另一分子芳基亚胺的碳氢键活化。烯烃插入优异的外型选择性由烯烃单元的空间和电子因素共同决定，而串联环化优异的非对映选择性由独特具有一定刚性的多环金属中间体控制。对于不对称串联环化反应，作者认为联萘的3,3'-苯基与亚胺的烯烃单元的空间位阻作用以及Cp环上SiMe3取代基与芳基醛亚胺NtBu的空间位阻作用是优异对映选择性的关键控制因素（具体见本文的支持信息）。作者采用半夹心型稀土金属烷基催化剂，利用稀土金属-碳键强亲核性，通过芳基醛亚胺选择性碳氢键活化，实现了芳基醛亚胺与烯烃分子内的区域和立体选择性串联环化反应。进一步，利用手性钪烷基催化剂，实现了不对称的串联环化反应，为含有多个立体手性中心多环胺的不对称合成提供了一种高原子经济、高立体选择性的新方法。我们期望稀土催化这一独特的反应活性和选择性可以进一步应用于烯烃的区域和立体选择性官能团化反应。
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