靶向蛋白质降解旨在消除失调的蛋白质，已成为征服具有挑战性的治疗靶点的一种有前途的策略。蛋白水解靶向嵌合体 （PROTAC） 是一种异双功能分子，它利用泛素-蛋白酶体系统选择性降解靶蛋白。由于其能够在不引起耐药性的情况下降解“不可成药”的蛋白质，PROTAC 在创新药物开发中显示出巨大的潜力，尤其是在癌症治疗方面。然而，常规结构的 PROTAC 存在一些局限性，例如生物利用度和药代动力学有限、肿瘤靶向能力有限、非特异性毒性和钩效应。因此，对常规 PROTAC 进行结构创新以使其满足治疗需求对于释放 PROTAC 作为治疗工具的全部潜力至关重要。近日，新加坡国立大学陈小元、邹建华/天津大学王生/清华大学喻国灿合作总结了非常规结构PROTACs的设计，包括非常规靶蛋白结合配体的PROTACs、非常规连接体的PROTACs、pro-PROTACs和自组装的PROTACs，用于应对上述挑战和提高癌症治疗疗效。

【本文要点】

1）具有非常规结合配体的 PROTACs：利用多肽或核酸替代传统小分子配体开发的PROTACs受到了广泛关注，特别是在增强靶点特异性和扩大可药物化蛋白的范围方面。

2）具有非常规连接体的 PROTACs：基于支链连接体和纳米结构连接体，有助于实现更好的靶点结合，增强降解效率，改善治疗结果，并扩大PROTACs在不同治疗领域的适用性。

3）pro-PROTACs： Pro-PROTAC是PROTAC分子的一种创新形式，其配体的靶向功能通过笼状基团失活，代表了前体药物技术与基于PROTAC的策略的先进整合，具有选择性和特异性提高、稳定性和药代动力学增强、副作用减少的优点，提高了靶向蛋白降解的安全性和有效性。

4）自组装的 PROTACs：将无蛋白降解功能的前体自组装形成具有功能的PROTAC分子或纳米PROTAC结构，可以提高稳定性和改善药代动力学，减少对合成方法的需求和潜在降解毒性。

【总结与展望】

非常规PROTACs通过优化结构设计，有助于克服常规PROTACs开发耗时、生物利用度低、药代动力学不理想、钩效应等局限性，提高了PROTACs在肿瘤治疗中的选择性和疗效。因此，对非常规的PROTACs的探索在药物发现和治疗发展领域具有巨大的前景。后续可以在高效非常规配体和非常规连接体的扩展、共价预偶联策略、不依赖内源性E3连接酶的PROTACs开发、辅助给药和辅助治疗系统的发展以及体内应用和临床试验方面，进行更加深入的研究，以充分实现PROTAC在临床中的潜力。随着分子设计变得更加精准，PROTACs有望改变许多目前难治性疾病的治疗格局。

Unconventional PROTACs for Targeted Protein Degradation in Cancer Therapy

Xu Zhang, Zhangzhi Song, Xinyu Zhang, Jianhua Zou, Guocan Yu, Xiaoyuan Chen, Sheng Wang

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202507702